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制剂新技术 第一节 固体分散技术 一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术 通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体（solid dispersion），或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体 固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂 目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等 固体分散体的主要特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度 延缓或控制药物释放 利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 使液体药物固体化 固体分散技术的发展背景 高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的 传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减少粒径、改变晶型等均有局限： 许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐 成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低了患者的顺应性及商业化 较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续制剂制备的困难 亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的大部分技术问题，而且能更显著地提高难溶性药物的溶解度和溶出度 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应 已上市的产品有： 瑞士诺华（Novartis）公司的抗真菌药灰黄霉素； 美国礼莱（Lilly）公司的抗焦虑药大麻隆； 瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药沙奎那韦； 日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑制药他克莫司； 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑 二、载体材料 聚乙二醇类 聚乙二醇（PEG）为结晶性聚合物，是最常用的水溶性载体之一 适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55－65℃），毒性小。化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析 作用：增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度 PEG也可与难溶性载体材料合用作为缓释固体分散体的载体材料 Serajuddin等用熔融法，将药物混于熔化的PEG中，将溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶囊内药物溶液固化 在人工胃液中，胶囊内容物保持固体状态，并按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的溶出，具有缓释作用 PEG应用注意事项 一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体 单用PEG6000作载体则固体分散体变软，特别当温度较高时，能使载体发粘 聚维酮类 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂，加热易分解，不宜采用熔融法，而应采用溶剂法制备固体分散物 用PVP制成固体分散体后，进一步制成微丸，与片剂比，体外溶出度明显提高，体内起效快，生物利用度也有显著改善 PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶或使溶出速度变慢 尼莫地平-PVP固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶出速率又回到原药的水平 表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料 常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），为片状固体，毒性小，对粘膜刺激性极小，可供静脉注射，所制备的固体分散体，可大大提高溶出速率和生物利用度 有机酸类 此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等 糖类与醇类 糖类常用有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等， 醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等 特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物 纤维素类 如：HPC、HPMC等。与药物制成的固体分散体难以粉碎，需加入适量乳糖、微晶纤维素等来改善。 难溶性纤维素类 EC：能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。固体分散体多采用乙醇为溶剂，采用溶剂分散法制备 在EC为载体的固体分散体中，EC的粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量对释药速率有更大影响 在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果 难溶性聚丙烯酸树脂类 此类载体材料为水不溶型的聚丙烯酸树脂，如Eudragit RL、RS等 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释