抗胆碱酯酶药物.pptVIP

Lecture 2 抗胆碱脂酶药 Anticholinesterase Agents 二 关于胆碱酯酶 胆碱酯酶(ChE)可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。 前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。活性高，1个酶分子 1分钟水解6×105 分子Ach。 假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。 和Ach一样,能和AchE结合,但结合牢固, 水解慢，使酶暂时失去活性， 胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积 三 抗胆碱酯酶药物－易逆性抗胆碱酯酶药 药理作用 毒扁豆碱（ physostigmine）又名依色林（eserine） 同类药 难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类 可与AchE 牢固结合而产生毒性作用。 主要为农业或环境杀虫剂： 敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等 少数用于战争 沙林（sarin）塔崩（tabun）梭曼（ soman） 胆碱酯酶复活药 能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的肟类药物 碘解磷定 问 题: 抗胆碱酯酶药的其它应用: Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素 【临床应用】 用于中、重度有机磷酸酯类中毒的急救治疗 对“老化酶”无效，必须早期使用！ 对骨骼肌作用最明显， 对植物神经系统的功能恢复较差： 不能直接拮抗体内堆积的Ach，故须与阿托品合用， 可改善中枢中毒症状 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE : 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。 2. 与有机磷酸酯类直接结合： 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。 有机磷酸酯类中毒时有何解救措施? 可应用哪些药物?应用时应注意什么? 石杉碱甲(Huperzine A ): 选择性抑制真性AchE,具促进记忆再现和增强记忆保持的作用; 应用于痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍; Donepezil(安理申片) 用于轻度或中度阿茨海默病症状的治疗. 通路1 通路2 通路4 (特例) 通路3 交感神经 传出神经分类模式图 肾上腺髓质 AD AD:肾上腺素 * * * * 南京医科大学 NAJING MEDICAL UNIVERSITY 第二篇 刘 磊 药 理 学 系 CHAPTER 6 (2) 拟胆碱药 直接作用（胆碱受体激动药） 间接作用（抗胆碱酯酶药） M、N受体激动药/完全拟似药 （乙酰胆碱） M受体激动药 （毛果芸香碱） N受体激动药 （烟碱） 易逆性 （新斯的明） 难逆性 （有机磷酸酯） 抗胆碱酯酶药通过抑制胆碱酯酶活性，减慢Ach水解，从而间接发挥拟胆碱M、N样作用。 根据对胆碱酯酶的抑制特性，抗胆碱酯酶药可分为：易逆性抗胆碱酯酶药（如新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷酸酯类） 某些抗胆碱酯酶药的脂溶性高，通过血脑屏障，不但有外周的拟胆碱作用，也有中枢性胆碱能神经兴奋作用。 一 概 述 AchE水解Ach的过程 AchE分子表面有两个能与Ach结合的活性部位 阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基 酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。 Ach-AchE复合物 Ach的酯键断裂,生成胆碱＋乙酰化胆碱酯酶 迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复 间接拟胆碱作用 抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostigmine） 为人工合成品，季胺类，脂溶性小。 【体内过程】 不通过BBB，中枢作用不明显 难以透过角膜，对眼的作用较弱 给药途径：口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h