[其它考试]2005天津市高级医师课.ppt

高血糖与心血管疾病从基础到临床 刘德敏 教授 第64届ADA大会Banting奖得主 Brownlee博士 如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题！ 高血糖和心血管疾病的关系 Causes of Mortality in Patients With Diabetes Impact of Diabetes on Cardiovascular Mortality Coronary Heart Disease - Mortality 2型糖尿病和冠心病：致死性/非致死性心梗发生率 糖尿病所付出的代价(WHO) DM者死亡率比普通人群高2-3倍。 DM者心脏病卒中比普通人群高2-3倍。 DM者失明率比普通人群高10倍。 DM者下肢坏疽比普通人群高20倍。 DM致肾脏病死亡占肾脏病死亡的第二位 ATP III(2001) 将糖尿病视 为 CHD 等危症 胰岛素抵抗和冠心病的关系 CHD死亡率与 糖耐量损伤程度 Relationship Between CHD and HbA1c* Rate of CVD Death, by Total Cholesterol,in Men With and Without Diabetes 空腹血清胰岛素水平与周围动脉硬化有关 胰岛素敏感性与颈总动脉内膜-中膜厚度呈负相关。颈动脉内膜-中膜增厚，是糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的标志。 空腹胰岛素水平与下肢动脉粥样硬化相关。而与2h血胰岛素水平无关。 动脉粥样硬化发生中与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关连的其它机制尚有： 直接作用：增加血管壁基质，平滑肌细胞增生和内皮NO产生减少，动脉平滑肌细胞和巨噬细胞LDL受体活性增加 间接作用如：高血压，HDL降低，TG升高，LDL升高，餐后高甘油三酯血症，PAI-1升高，糖耐量减低 伴有肥胖，促发内皮功能异常。 胰岛素刺激内皮和平滑肌细胞生长 The normal endothelium Dysfunctional endothelium 高血糖和血管并发症的共同机制 ——氧化应激 Oxidative stress Oxidative stress ROS（反应性氧族）在胰岛素抵抗中起重要的作用 High ROS 与氧化应激有关. ROS通过消耗抗氧化物和引起LDL氧化而引起内皮受损. Correct with anti-oxidants such as vitamin C E folic acid. 糖尿病和心血管疾病血管损伤的危险因素 Central obesity Insulin resistance ? Triglycerides ? HDL-C (Small Dense LDL particals) ? Microalbuminuria ?coagulation/?fibrinolysis Increased Inflamation (NASH)(fatty liver) ROS Generation The Mechanistic Abyss (circa mid-1980s) The Mechanistic Canyon (circa 1995) 糖尿病引起血管并发症的传统观点 多元醇途径 高血糖 多元醇途径的中间产物 NADPH的减少： NADPH是产生抗氧化剂（如GSH）的一个重要的辅酶，在多元醇途径中NADPH被氧化，使葡萄糖还原成山梨醇 山梨醇：具有神经毒性 果糖：是强糖化因子，可增加晚期糖基化蛋白终末产物（AGE）的形成 多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用 葡萄糖 多元醇途径的新发现 PKC途径 己糖胺途径 己糖胺途径激活：6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6－磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF-β1的产生 蛋白激酶 C 途径 PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用 eNOS 晚期糖基化终末产物形成途径 AGE前体损伤血管细胞的3个途径 细胞内 葡萄糖的氧化分解 丙酮酸 NADH 共同机制—线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统 ROS通过激活多ADP核糖聚合酶（PARP）抑制GAPDH 细胞内氧化应激的结局 糖尿病和血管并发症进展的共同机制  氧化应激 糖尿病前－ 餐后高血糖为主, 进一步加重糖代谢紊乱 糖尿病后－ 高血糖引发血管并发症 遗传因素 高血糖引发细胞氧化应激增强机制， 在糖尿病的进展(早期高血糖)和并发 症的发