[农学]第五章--癌基因与癌.ppt

DNA的损伤激活p53,在细胞周期不同阶段引起不同结果： 早期： 阻止细胞周期前进直到损伤修复。 晚期： 引发细胞凋亡。 辐射 p53的功能: （1）一种可能是野生型p53与细胞中某些T抗原的类似物结合，抑制了它们的活性; （2）p53也是一种DNA结合蛋白，它能识别长10bp两侧对称的基序，并激活含多拷贝这种基序的启动子的转录。 (3)在有的座位上它可能阻遏其靶基因。 (4) p53通过调节基因的表达来控制细胞周期，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生长。 (5) p53突变具有显性失活的效应。 P53有多种分子活性P600-601 (1)p53是一种DNA结合蛋白(转录因子)，可识别10bp的回文基序,其第120-290位氨基酸的区域负责与特定靶顺序的结合。 (2)可激活含多拷贝基序启动子转录。p53还可以阻遏某些不含有以上基序的基因，其机制不明。 (3) p53也能和损伤的DNA结合（第310-390位），此C-端的功能区可以识别单链DNA区。 (4) p53是四聚体，其突变体具有的显性失活调控的作用。 p53蛋白与抑制有关的各功能区的活性 第三节 癌基因产物的结构，功能和细胞癌变 一 . src基因 src的产物p60src具有TPK（酪氨酸蛋白激酶）活性，与细胞的增殖和转化有关。Src蛋白有四个结构域： （1）N端十四烷基化位点是和膜结合的位点 （2）SH2（src homology region-2）结构域。 (3) 416位Tyr和自身磷酸化有关。 (4) 而527位Tyr的磷酸化位点。 一、src基因 产物p60src蛋白具有TPK（酪氨酸激酶活性） 膜结合 调控 催化 抑制 N C SH2结构域 416 Tyr自身磷酸化 527Tyr自身磷酸化 胞内Tyr激酶 膜结合蛋白，胞液蛋白 Ser/Thr激酶 胞液蛋白 信号分子 调节物 转录因子 Leu拉链蛋白，转录因子，甲状腺激素受体 生长因子 分泌蛋白 生长因子受体 各种受体激酶，受体 G-蛋白/ 信号传导 GTP结合蛋白 癌基因的类型 二. c-erbB产物的结构和功能 c-erbB编码EGF受体是一种分子量为65KDa的跨膜蛋白，由1186个氨基酸组成。 膜外的部分（621aa）是EGF结合功能区。前面有24aa构成的信号肽。 跨膜区由23个疏水氨基酸组成。 膜内部分由542aa组成。其中包括4个磷酸化位点和一个TPK功能区。 4个磷酸化位点中有一个是紧靠膜内侧的654位Thr，其余3个位于1068，1148和1173Tyr自身磷酸化位点。 平截 c-erbB : c-erbB 编码表皮生长因子受体。N端为配体结合结构域， C端为抑制结构域。 v-erbB 的两端被截短，使受体在无配体的存在下就形成二聚体，并持续激活，使细胞生长不受控制。 erb-B的结构 c-erbB 编码EGF受体， 具有酪氨酸蛋白激酶活性。 生长因子受体的激活涉及配基的结合，二聚体的形成及自身磷酸化， V-erB丢失了配基结合域，不受N端功能区的抑制而组成型激活。 三．c-sis产物的结构与功能 c-sis的产物是一种分泌蛋白 1983年发现了血小板生长因子（PDGF）与猿猴肉瘤病毒转化蛋白p28具有结构的相似性。 四．ras原癌基因可能因突变而被激活 在人和大鼠的基因组中相应的c-ras(N-ras,H-ras和K-ras)虽定位在不同的染色体上，但产物相似，分子量约为21KDa，统称为p21ras。 V-Ras和C-Ras结构相似，仅少数的几个氨基酸不同。 ras 第一个被证实由于点突变而引发癌症的基因（ 1982，Tabin C J a