[医药卫生]胰岛微环境重庆14.ppt

糖尿病治疗重要措施----干细胞移植 青岛大学医学院附属医院内分泌王颜刚 我国2型糖尿病发病特点 中国T2DM患者的胰岛功能可能更差（提示中国人胰岛素分泌不足是主要矛盾） 日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重 2型糖尿病发病重要环节--胰岛?细胞功能减退 胰岛?细胞代谢特点 胰岛β细胞代谢 胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽 胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡 成年胰岛正常β细胞是缓慢更新的组织，大鼠增生率3%左右，其目的对抗β细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素抵抗的功能性负担 胰岛β细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时,β细胞急剧减少,功能缺陷,导致2型糖尿病的发生。 阻止β细胞破坏、促进β细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。 胰岛微环境 葡萄糖毒性 血管内皮细胞功能紊乱 炎症因子 胰岛素抵抗 脂代谢紊乱 氧化应激(线粒体、内质网） 胰淀粉素 胰岛微循环 胰岛内血管丰富，有细动脉直接供血 胰岛内毛细血管壁多孔，而围绕外分泌组织的毛细血管少孔或无孔。这些孔使毛细血管具有高度的通透性 胰岛只占胰腺容量的1%~2%，但胰岛血流可占胰腺血流的10%~20% 调节胰岛血流量的因素也可影响胰岛素分泌。在β细胞界面和毛细血管之间有精细的微管，之间含葡萄糖转运蛋白2，大量间质液通过这些微管有动脉流向静脉，并主要由微绒毛上的运输蛋白为β细胞感受葡萄糖所需 β细胞凋亡 β细胞线粒体DNA损伤直接导致细胞凋亡 淀粉样蛋白的形成可加重β细胞凋亡 高血糖、高血脂、氧化应激、内质网应激和一些细胞因子等可通过一些信号途径导致凋亡。 β细胞凋亡的原因和机制 胰岛β细胞生理 第一时相胰岛素分泌快速,血糖升高后1～3 min 即开始分泌,大约10 min 内恢复正常。主要生理作用是抑制肝脏葡萄糖生成,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症 第二时相胰岛素分泌缓慢,持续数分钟至数小时,持续的时间和血糖水平升高程度相一致。 遗传因素和环境因素损伤胰岛细胞，一旦进展为糖尿病，胰岛细胞凋亡增加。 胰岛细胞本身有氧化-还原穿梭系统，一旦血糖升高，又加重线体粒损伤，胰岛细胞ATP 产生障碍，使胰岛素分泌进一步减少。 Nutrition, Metabolism Cardiovascular Diseases (2006) 16, S3eS6 糖尿病治疗的目的 肥胖和胰岛素抵抗者中只有15% ～20%最终发展为糖尿病 糖脂毒性和氧化应激的长期作用,都对β细胞的 存活、再生、肥大、增殖和凋亡起重要作用。 从其生命的各个阶段采取对应措施保持或补足β细胞数量,可以达到预防和治疗2型糖尿病的目的 改善胰岛微环境 改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压 胰岛素强化治疗 抗氧化应激 GLP-1及类似物 PDX-1 干细胞移植 其它移植 干细胞移植 干细胞移植种类 定向诱导胰腺干细胞 胚胎干细胞、骨髓干细胞 脐血干细胞等 胰腺导管干细胞移植 存在于胰腺组织,能自我更新,具有多分化潜能的发育早期细胞 在特定的条件下，首先分化为胰腺终末细胞，体外分离、克隆人类胰腺干细胞，并定向诱导其分化为功能性胰岛细胞 成年机体的胰导管组织中部分细胞经体外培养能快速增殖, 失去导管上皮细胞特异性表型, 具多向分化潜能, 在合适的外源性刺激下可分化成胰岛细胞 脐带间重质干细胞移植 来源丰富 组织配型时间短 抗原表达弱, 免疫调节作用 移植反应弱 移植物抗宿主病少见 胚胎干细胞移植 胚胎干细胞是源于囊胚内细胞团和桑椹胚之前的早期胚胎，具有分化为各种组织细胞的潜能 在体外成功的将胚胎干细胞分化成胰岛素分泌细胞，分化的细胞移植到链脲菌素诱导的糖尿病小鼠肾被膜下，能使血糖水平恢复正常 参与β细胞分化的转录因子包括Pdx-1、Ngn3、Pax4、Nkx2.2和Nkx6.1等 Pdx-1诱导内胚层向胰腺定向发育和成熟, 其活化可促进胰岛素、生长抑素、葡萄糖激酶、葡萄糖转运子2、胰岛淀粉样多肽等β细胞重要基因的表达 体外可诱导胚胎干细胞分化为具备β细胞特征的功能性胰岛素分泌细胞, 能使模型小鼠的高血糖恢复正常 人类胚胎干细胞真正应用于临床前仍存在许多难题, 如分化效率低、细胞不够成熟、免疫排斥、远期疗效、伦理等 在体内环境下干细胞的扩增和分化不易控制 骨髓干细胞移植 来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可直接转化为胰岛β细胞 来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微