[医药卫生]药物设计学第一章_先导化合物1.ppt

第六节 立体异构药物和外消旋药物 立体异构对药效影响 立体异构药物：分子具有确定的原子组成和键合方式，但原子在三维空间的排列不同 几何异构和光学异构 光学异构对药效的影响 维生素C的活性：L（+）-异构体为D（-）-异构体的20倍； 肾上腺素的血管收缩作用：D（-）型较L（+）型强12-15倍； 异丙肾上腺素的支气管扩张作用：D（-）型为L（+）型的800倍 开发单一对映体药物意义重大 外消旋转换（racemic switch）：将已上市的外消旋体药物再开发成单一对映体药物。 没有活性 抗震颤麻痹作用 治疗帕金森氏症 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Peptide Nucleic Acids (PNA) 反义核苷酸的类似物： 骨架类似物（肽核酸等） 肽核酸 作用靶点 药物 设计 信号传导途径 机体作用过程 第四节 机体对药物的作用过程 药代动力学性质：吸收、分布、排泄、代谢 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。 转运 被动转运（药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运） 主动转运（药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运） 第四节 机体对药物的作用过程 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构（表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等）。 作用靶点 药物 设计 信号传导途径 机体作用过程 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 药物的转运 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、经皮（体表）给药、…。影响因素：药物理化性质、首关消除、吸收环境 排泄：肾排泄（肾小管分泌排泄、肾小球过滤排泄，尿液 PH ）、胆汁排泄（肝肠循环）、乳汁排泄、唾液排泄 影响因素：药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合后，分子量变大、可逆性与平衡性、饱和性、非特异性、竟争性抑制）、体液 pH 值、局部器官血流量、组织细胞的亲合力、体内屏障（血脑、胎盘、血眼、血睾屏障） 药物 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 I期：生物转化（氧化、还原、水解） Ⅱ期：结合反应 与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基结合 失去活性、转化后才产生活性、活性减弱，代谢物仍有活性，但减弱、代谢物较原药活性更高、毒性增强 药物生化转化的催化酶系统 专一性酶（非微粒体酶）、非专一性酶（微粒体酶）。肝药酶的特性：专一性低、差异性大、有饱和性、活性可变酶诱导（肝药酶诱导剂）、酶抑制（肝药酶抑制剂）、肝药酶诱导和抑制的双向性 药物的代谢 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 X射线造影剂二碘酮衍生物 R 尿排泄 胆汁排泄 H +++ C5H11 - - - 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 R=H 氯环利嗪 CNS副作用大 R=-CH2OCH2COOH 西替利嗪 CNS副作用小 H1受体拮抗剂类抗过敏药 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 祛痰药 溴己新 祛痰强，无支气管收缩作用 药物 分布 药物从血液进入组织的过程 吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程 排泄 药物自体内清除作用终止的过程 代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程 药物动力学参数 半衰期、生物利用度、表观分布容积、… 代谢转化主要在肝脏中发生 细胞色素P-450 (CYPs)—含铁血红素同工酶 不同种属间CYPs的序列差异大，但其三维结构高度保守 人类CYP2C9与细菌CYP450 BM3 晶体结构的重叠图 人类CYP3A4晶体结构 Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6. 将细胞色素P450-3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。  第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物） 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性