FDA认证和DMF编写的重要工作提示.doc

FDA认证和DMF编写的重要工作提示 （仅供参考） 原料药初次认证及DMF文件组织所需的各项工作步骤 （thereof ，some items may be not applicable for some specific products） Note： The regarding front approaches should be followed step by step or should meet their time requirements 中国GMP和欧美GMP的区别：二者的目标是一致的，GMP的管理应该是兼容的，一个公司的GMP可以同时达到多国GMP的要求。虽然在要求上差距不大，但后者在实现手段上更加严谨、官方检查上更加严格。 FDA和欧盟现场检查依据：CGMP符合性、DMF与现场的一致性。QC是贯穿认证始终的重要部门、难点部门。 小试研发Laboratory或中试pilot成功，初步确定a, 原料、中间体和最终产品的质量标准； b， 工艺条件；c，生产设备清单，等等 确定成品质量标准（standard）或规格（specification）：依据USP或EP质量规格及内控标准或客户标准制定；对不同客户的质量要求要建立不同的质量标准.后面的工艺验证所包含的质量标准项目,要尽可能地全面,以便于应付多方面的检查. 杂质：越少越少，没有最好，一方面产品质量好，另一方面做认证也简单。 初步摸清目前条件下存在的杂质（这里主要是指有关物质）：连续检测多批，考察哪些杂质持续存在每个批号中，哪些只是出现在部分批号中，每个杂质在不同批号中的大小，哪些杂质已知，哪些杂质未知。 ICH：0.1％以下的杂质，只要毒性微小或没有毒性，可以不做鉴别，但不知道它是什么，怎么知道它的毒性？最终，对monograph忽略限度disregard limit以上的还是要搞清楚它是什么，分析它的来源，这样对改进工艺、提高产品纯度质量提供重要参考。 用液质联用的方法是不能确保得出的结构是100%正确的。’s prescriptions 标准品是否具备？reference standard (product and related substance)： are all available? To buy or to self-prepared? 标准品：primary，secondary List of RS ：品名、批号、来源、含量、效价。 RS and Working RS related SOPs 主成分标准品，杂质标准品的获得：购买和自己制备 工作标准品的制备 标准品的储存，标定 分析仪器要有校正和维护（要有相关SOP和记录）analytical instruments: calibration and maintenance（sop、record）。 分析仪器和设备的确认------安装确认,运行确认和性能确认analytical instruments: qualification: installation, operation, performance 分析仪器,例如HPLC, GC, 红外分光光度计,紫外分光光度计,熔点仪,等等.分析有关设备,例如恒温恒湿箱,生物培养箱,冰箱,灭菌设备,等等. 对于实验室使用计算机,也要做一下验证. OQ通过之后，仪器设备操作规程就可以定稿了。 分析方法的验证，通常：含量、有关物质、残留溶剂、清洁分析方法。 比较权威的验证概念中，软件叫验证validation，硬件叫确认qualification。生产工艺验证，分析方法验证，仪器确认，设备确认。一般国内通常都叫验证。 厂房、关键设备、公用设施、用气的确认, 以及清洁验证同样也必须在工艺验证开始以前就完成了。 空调系统（包括微生物分析的洁净区）, 纯化水系统, 接触原料药的压缩空气或氮气等都是必须验证的.对于一般非无菌原料药来说,如果是接触原料药的专用设备,至少要由清洁SOP,也可以用连续几批的清洁效果来做一下验证. 生产自动化控制的计算机系统要进行验证.这个验证完全可以企业自己根据自己的验证目的来编写验证方案.举例来说,计算机或仪表显示的加料流量,温度,压力是否准确,是否显示的是真实数值,如果不是,那么我们的工艺参数控制就要失控.那么我们就要想办法去使用经校正合格的计量器具或仪表去确认,去验证.参数的显示是否有问题,控制是否灵敏到位,要进行连续多批号统计观察,然后写出验证文件.在正式生产之前可以做预验证,确认计算机显示的参数和现场经校正合格器具测量的参数值是否一致.在计算机安装时要先做一下安装确认.整个控制系统的设计确认是否要做,看是否有必要. 原材料、中间体规格的确定，增加原料专属性鉴别，方法来源依据，如药典，GB，HG等，无来源依