[基础医学]1内分泌及代谢疾病的分子基础.ppt

第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 四、内分泌代谢疾病的分子生物学基础 病因： 激素自身的结构和含量 靶细胞的敏感性 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 侏儒症 大部分：生长激素（Growth hormone，GH）缺乏 少部分：靶细胞对GH不敏感 二、糖尿病的分子机制 糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛β细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效；II型糖尿病是由于肌和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致。 （一）胰岛素分泌的遗传缺陷 常染色体显性遗传：青年-成年发病型糖尿病（MODY） 其他导致胰岛素分泌障碍因素 其他的胰岛β细胞转录因子突变； 线粒体基因组突变； （二）胰岛素受体介导信号转导的异常 II型糖尿病的主要特征：胰岛素抵抗效应，主要的糖代谢相关组织对胰岛素的反应能力下降。理解胰岛素不敏感的分子机制对于II型糖尿病的诊断和治疗都具有重要意义。 * 医学分子生物学 基础医学部：金光辉 教授 0592-2186173，ghjin@xmu.edu.cn 第一部分：分子生物学基本原理 第二部分：疾病发生发展的分子生物学机制 第三部分：分子生物学技术在临床上的应用 第十五章 内分泌及代谢疾病的分子基础 人体主要内分泌腺 内分泌系统的构成：由分泌各种微量化学物质-激素的不同细胞群（内分泌腺）构成。 激素：做为高等生物细胞间重要的可溶性化学信号之一，是协调整合细胞间功能以适应外界变化的重要通讯方式。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，经由复杂的信号转导过程，最终通过影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。 激素作用的特点： 1. 以神经分泌形式为主 2. 长距离作用 3. 负责个体内器官间的调整 内分泌系统及相关代谢异常是人类重要的疾病，人们对于激素分泌的异常或在细胞水平的异常已经认识多年，但是仅在最近的10年才在分子水平对这些异常有所理解。 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 一、内分泌系统的进化 信息流的重要收发系统：内分泌、神经、免疫系统 内分泌系统、神经系统、免疫系统相配合，维持机体内环境的平衡。各系统间有一套完整的相互制约、相互影响的复杂的正负反馈系统，保持机体内环境在外环境条件变化时的稳定，是维持生命和保持种族延续的必要条件。 第一节 分子生物学特点 内分泌腺体发育来源： 外胚层、内胚层：肽类和氨基酸类及其衍生物 中胚层：脂类 进化早期：激素信号存在 细菌—α因子 vs. 哺乳动物—促黄体激素释放激素(LHRH) 蠕虫—胰腺样肽 vs. 血管活性肠肽 (VIP) 四膜虫—胰岛素（insulin）和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 样分子 原始的内分泌系统：神经内分泌形式为主； 哺乳动物的内分泌系统：内分泌腺体和散在于上皮组织的内分泌细胞组成。 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 二、内分泌系统发育的分子调控 1. 影响内分泌系统发育的因素 内分泌细胞群发育： 遗传信息+环境变化； 诱导细胞分化的信号和细胞对诱导信号的正确反应。 诱导细胞分化的信号 细胞表面分子，如Notch等 细胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等 细胞对诱导信号的应答反应 主要是通过转录因子实现 内胚层 背、腹胰形成 HLXB9 启动 上皮内陷 IPF1 PTF1-P48 出现分支 胚胎期背胰发育障碍 胰腺发育障碍 胰腺上皮不再向胰腺发育，返回到肠上皮命运 管腔前体细胞 IPF1 PTF1-P48 PBX1 增殖及形态形成 胚胎15-16天死亡、 严重胰腺发育不全 IPF1 PTF1-P48 PBX1 胰 岛 腺 泡 分化 胰腺发育及关键转录因子 （二）肾上腺、性腺发育相关基因 肾上腺髓质来源：胚胎期神经嵴 胚胎期肾上腺的生长发育：ACTH、其他（如IGF-II和bFGF） 出生后：细胞凋亡—活化素、TGF-β 相关转录因子 SF-1（Steroidogenic factor-1）：结合在基因组中的雌激素结合元件的部分区域。 SF-1-/