天然产物的结构改造实例.ppt

天然活性物质的特点 结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。 多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合所致)。 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。 天然产物何以对人体有顺应性？ 天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 结构域由遗传进化而来。 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结合有顺应性。 人们经过活性评价对活性进行了认证。经两步证实，天然活性物质是良好的先导物。 天然药物结构改造的要旨 根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获得新结构类型分子。 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需的构型与构象。 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。 天然药物结构改造的内容 提高活性强度。 提高选择性作用。 改善物理化学性质。 提高化学和代谢稳定性。 改善生物化学性质。 改善药代动力学性质（吸收性、生物利用度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆蛋白结合率、组织贮集等） 消除或降低毒副作用和不良反应。 获得知识产权。 消除手性中心：他汀类药物 ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 洛伐他汀：8个手性中心，下边6个手性中心是不必要的，只有上面两个的构型是必需的。 * 天然产物的结构改造实例 2011-11-17 本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物 药理作用 成药性 我国研究天然产物化学的人很多，但相当多未作深入的药物化学处置，作为先导物研究的不充分。 急于公开专利发表论文，造成“国内发现”，“国外优化”的状态。青蒿素问题。 这是科研和教育体制所决定。 天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化学和药理学原理和原则为依据的。 现状与不足 用（成功的）实例阐述天然产物修饰的内涵和技巧 双环醇增加了不对称因素，降低了晶格能，提高了水溶性，改善了药代。 简化结构，改善物化/药代性质 天然物 简化物 优化物 熔点180～183℃ 熔点137～140℃ 五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶 简化结构，去除多余的原子 Trabectedin：从加勒比海被囊生物Ecteinascidia turbinate 中分离的双四氢异喹啉稠合的生物碱，具有很强的细胞毒活性。 简化物Phthalascidin： 剪切第三个异喹啉，换以邻苯二甲酰亚胺，对多种人体肿瘤细胞的抑制活性IC50达0.1-1 nM，强于紫杉醇喜树碱等1-3个数量级。 Phthalascidin不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。 Trabectedin Phthalascidin Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501 简化结构，减少手性中心：星孢菌素 星孢菌素（Staurosporine)是从霉菌分离的双吲哚化合物，是蛋白激酶C的抑制剂， Ruboxistaurin是简化物，为双吲哚马来酰亚胺化合物，治疗糖尿病并发症视网膜炎。III期，Lilly，JMC,1996, 39: 2664 Enzastaurin为无手性化合物，阻止实体瘤的血管生成，临床治疗脑瘤(胶质细胞瘤）和何杰金病 III期，Lilly， BMCL, 2003, 13: 1857 Staurosporine Ruboxistaurin Enzastaurin 氧化 4个手性中心 1个手性中心 没有手性中心 Wagner J, von Matt P, Faller B et al. Structure
Activity Relationship and Pharmacokinetic Studies of Sotrastaurin (AEB071), a Promising Novel Medicine f