氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理.doc

氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理 氟尿嘧啶（5-FU） 5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。 1.1 5-FU的激活与分解途径 5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主： ①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成） ②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP) FUrD(尿苷激酶UK) 其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。 5-FU的分解途径如下： 5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL （二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸） DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。 1.2 5-FU的作用机制 1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用 FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。 功能性TS是由两个相同亚基组成的二聚体，每个亚基上有一个核酸结合位点和两个特殊的叶酸盐合成位点。FdUMP与dUMP竞争结合TS催化位点，在正常由dUMP甲基化生成dTMP的过程中，叶酸（5，10-CHFH4）上甲基基团转移到dUMP是伴随嘧啶第5个碳原子上氢原子丢失过程而发生，但这个丢失过程不可能发生在FdUMP上牢固连接的F原子上，并且 TS被局限在一个可逆性较慢的“三元复合体”中（TS、叶酸、FdUMP），TS的生理功能受阻，随后的“胸嘧啶缺乏状态”对分裂活跃的细胞产生毒性。 5-FU化疗方案加用LV的目的及原理：LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。 1.2.2 RNA和DNA介导的效应 RNA介导的有关5-FU的作用目前所知无一例外是5-FU取代正常生理情况下的物质融入各种类型RNA的结果：包括对前体和成熟rRNA、前体和成熟mRNA、tRNA及SnRNA产生的作用，最终引起RNA合成过程停滞、RNA二级结构改变、蛋白质合成数量和质量的改变等。但RNA介导的细胞毒性的根本所在是5-FU能RNA产生不可逆的结构改变，5-FU的存在能抑制tRNA尿嘧啶5-甲基转移酶，在s-腺苷甲硫氨酸和该酶的存在下，5-FU促进tRNA形成一个稳定的共价化合物（5-FU-t RNA、s-腺苷甲硫氨酸的甲基、尿嘧啶5-甲基转移酶），该化合物可以干扰tRNA、mRNA等核苷酸部位转录后的修饰，从而形成假嘧啶核苷。不过关于RNA介导的作用机制现有研究所知远远不足。 DNA介导的细胞毒作用主要为TS酶受抑制后产生的生化结果：dTMP和dTTP缺失导致DNA合成障碍及修复障碍，TS受阻后导致dUMP聚集，并且发生向dUTP水平的代谢，dUPT融入DNA后会通过增加DNA损伤的机会来增加细胞毒性。FdUTP融入DNA产生细胞毒性是一种可能机制，在实验模型中，5-FU产生细胞毒性和5-FU-DNA的水平呈正相关。 1.2.3 RNA介导和DNA介导的反应的相对性 DNA和RNA介导的5-FU的细胞毒性受药物在体内特殊的代谢模式影响。LV作调节剂应用大剂量5-FU的治疗使肿瘤缓解率得到提高、肿瘤组织中TS的高表达与肿瘤细胞对5-FU高敏感的关系及抗叶酸剂为基础的TS抑制剂