靶向制剂--吕慧侠中国药科大药剂学教研室幻灯片.pptVIP

* （三）肝靶向给药系统 前体药物 糖蛋白复合物 载体导入 * 1.前体药物 磷脂(酰)化前体药物 将抗肝病毒药物靶向性地导入肝脏,可显著增强其抗病毒作用,减轻非肝毒性,将药物进行直接或间接磷酸(酰)化,制成前体药物,可显著提高药物的肝摄取率。 * 聚合物前体药物 通过化学键将前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）与酰肼半乳糖苷聚合谷氨酸结合,经静注后, ＰＧＥ1共扼物可快速聚集于肝脏实质细胞中，另外，ＰＧＥ1共扼物可有效抑制血浆中丙氨酸转氨酶的增加 。 * 2.糖蛋白复合物 聚赖氨酸复合物 采用药物的聚-L-赖氨酸共扼复合物可增加抗肝药物对慢性丙型肝炎的治疗指数。如利巴韦林与乳糖酰胺化聚Ｌ-赖氨酸共扼形成复合物,该复合物对小鼠无毒性作用,且易被肝脏选择性摄取。 * 血清白蛋白（ＢＳＡ）共扼物 将药物与不同的半乳糖基牛血清白蛋白复合，血浆中毒性小,可在肝脏发挥明显的治疗作用；同时半乳糖基ＢＳＡ具有较强的肝细胞导向性，对于肝脏疾病的治疗是较好的肝靶向载体。 如甲氨蝶呤 、阿拉伯糖苷腺嘌呤磷酸盐、萘普生等药物的血清白蛋白共扼物。 * 经三硝基苯修饰的生物素结合蛋白载体 抗生物素蛋白及链霉抗生物素蛋白为生物素结合蛋白,对蛋白水解具有极强的抑制作用,以三硝基苯对其进行修饰后,可使其在肝脏中的聚集水平在数日内达到每克组织40%～50%的水平 。 如将抗癌药物顺铂与三硝基苯修饰生物素结合载体羧甲基葡聚糖形成复合物，给药15ｈ时肝中铂的浓度仍较高。　　　　　 * 3.载体导入 脂质体和纳米粒 —— 被动靶向性 胆酸盐 腺病毒 * （四）肿瘤靶向制剂 脂质体靶向制剂 纳米粒淋巴示踪制剂 单克隆抗体药物偶联制剂 * 1. 脂质体靶向制剂 以多相脂质体为载体，将化疗药包埋其中, 利用脂质体的靶向作用将药物导向靶标而发挥抗肿瘤作用,以达到提高疗效,降低毒副作用的目的 。 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂质体、阿霉素脂质体等 。 * 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团等, 达到高度定向的作用。 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副作用显著降低。 * 2.纳米粒淋巴示踪制剂 商品名为卡纳淋 组成：由使用纳米炭(平均粒径150ｎｍ)、聚烯吡咯烷酮和生理盐水制备而成的混悬注射液 。 作用原理：纳米炭注射于肿瘤周围组织间隙后,巨噬细胞迅速吞噬纳米炭粒进入引流毛细血管,最终到达并部分滞瘤引流淋巴结(黑染)。另一部分继续移动到时下一站引流淋巴结,并到达区域内各级引流淋巴结形成黑染。 * 3.单克隆抗体药物偶联制剂 如紫杉醇与单克隆抗体制成复合物，该复合物能明显抑制肿瘤生长,延长小鼠生命。 * 展望 靶向制剂的研究是药剂学的前沿领域，近年来在靶向给药的研究中如前体药物靶向、载体靶向给药等方面取得显著进展，具有广阔的应用前景。随着靶向制剂理论研究的不断深入与制剂工艺手段及新型辅料的发展，将会有更多的靶向制剂产品走向临床。 * 未来TDDS的发展趋势主要体现在 ①靶向水平将由器官水平向细胞和分子水平发展; ②由微粒给药制剂向靶向前体药物发展;③由构建研究向功能研究、机制研究和体内过程研究发展; ④由基础和应用基础研究向应用开发研究发展。 * 谢 谢！ * * m * 1 、抗癌药前体药物 制成磷酸酯或酰胺类前体药物。 2、肝癌靶向基因治疗 体内基因治疗的一个关键问题就是靶向问题。 肝癌基因治疗中常使用某些“自杀基因”，这些基因的表达产物可将无毒的药物前体转化为细胞毒药物，产生对肝癌细胞的杀伤作用。 * 将“自杀基因”应用于体内时，必须考虑的一个问题是“自杀基因”只在肝癌细胞特异性表达，而在正常细胞中不表达。 应用肝癌特异性转录调控序列(如白蛋白转录调控序列、AFP转录调控序列、白蛋白和甲胎蛋白联合转录调控序列)调控目的基因向肝癌细胞转移时，必须选择良好的载体，目前此类载体有：腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体。 * 3、脑部靶向前体药物 增强脂溶性。 4、脑靶向药质体　 血脑屏障(BBB)的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的药物治疗。 一种具有BBB透过性特殊功能的药质体(pharmacosomes，PS)作为脑靶向给药系统的设想。 首先通过化学合成的方法在药物分子中引入烷烃链，然后再用物理化学方法将这种交联了烷烃链的药物分子制备成纳米囊(nanocapsules)。 * 利用烷烃链的引入使分子亲脂性大大提高，以及PS具有的柔性膜结构，可弹性变形“挤入”