药典动态与药品制剂质量研究及原始记录常见问题讨论余立课件幻灯片.ppt

增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 增订原因：1、粗制品管理盲点；2、HCG高风险产品和兴奋剂；3、实地考察的结果；借鉴三部与国外药典 大家从讲义上可看出，2005版控制高聚物的制剂不光包括注射用，亦包括口服制剂（青霉素V钾胶囊，阿莫西林胶囊 ），2010版新增的均为注射用，可见对注射剂的严格要求 药品溶液的颜色与药品本身的性质、纯度、杂质的含量有着密切的关系，药品颜色的变化是药品内在质量改变最直观的表现，往往意味着降解物的产生、增加，纯度或主成分含量的降低，药品在变质、失效。因此，各国药典附录均有药品溶液颜色检查法的规定，从而可以对药品质量进行简易、直观、快速和切实有效的监测。特别是一些组成复杂，甚至连组成尚不明确的中药、抗生素生化类提取、发酵工艺生产的药品，无法对杂质进行定量检测，而该药品的稳定性又与其颜色联系密切者，适宜设立颜色检查项。 * * * * * 色差计法应用举例 说明：企业标准按EP检查，规定“与B5号标准比色液（EP第5版2.2.2溶液的颜色）比较不得更深”。因EP标准比色液从三原色开始就与中国药典不同，如按此检查会有困难，故采用色差计进行了对比测定，结果EP的B5号标准比色液的色差值（△E*=3.58）与中国药典BR3号（△E*=3.19）和BR4号（△E*=4.46）的中值（3.82）较为接近，约相当于BR3.5号。因BR3号是取棕红色贮备液1.5ml加8.5ml水，BR4号是取棕红色贮备液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以本次复核将棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水配制了专用比色液，该比色液的△E*为3.64，与EP B5号标准比色液的色差值几乎一致，按此转换限度既不改变质控原有水平，又方便在国内检验。 应用色差计转换进口药注册标准-举例 药典采用现代分析技术举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，2010年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟： 方法1-毛细管电泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法（羧基柱，电导检测） 毛细管电泳法检查特定杂质 抑肽酶由上海药检所起草，参考USP增订去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶检查项 色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：30℃，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离压：12KV；波长：214nm 结果：去丙氨酸抑肽酶RT为0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT为0.98，两相关物间分离度1.40，去丙氨酸-抑肽酶与抑肽酶间分离度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8 抑肽酶SDS凝胶电泳图  本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。 采用SDS凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离 药典采用现代分析技术举例 首次运用柱串联技术-抑肽酶 参照USP32用三根TSK柱串联检查高分子蛋白质。采用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（TSK-G4000SWXL柱）柱温35℃，流速1.0ml/min,二聚体RT0.9，与主峰分离度1.4，主峰拖尾因子0.91。 药典采用现代分析技术举例 柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MGⅡC18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。 原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGⅡC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。 药典采用现代分析技术举例 首次运用肽图分析技术： 根据蛋白质、多肽