药剂学课件第2章处方前研究幻灯片.PPT

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 第二章 处方前研究(proformulation) 栾立标 Telluanlibiao@126.com 第一节 概 述 一、定义： 药物制剂处方前的制剂设计工作(performulation,简称处方前工作或处方前研究)： 为了设计一个有效、安全和稳定的药物制剂，在处方设计前，进行的了解和测定药物理化性质，研究药物与各种有关辅料之间可能发生的相互作用等所有有关的工作。 处方前工作一般是在一个化合物经过药理和临床前生物药剂学筛选且结果良好后进行的。 二、处方前研究的意义和目的： 为选择和设计合适的给药途径、药物剂型、处方、工艺和质量控制提供依据，使药物制剂达到安全、有效、稳定、应用方便和质量可控的目的。 三、药物制剂设计： ●确定给药途径和剂型： 根据处方前工作研究和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型。 ●优化处方工艺： 根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 一个药物从合成到最后上市的大致过程： ①药理活性的筛选 ②初步药理学及分析方法研究 ③处方前工作 ④处方与制备工艺研究 ⑤临床研究 ⑥申报工作 其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。 四、处方前研究一般内容和过程： 药物（全新药物）——化学结构研究——光谱及色谱特征研究——多晶型及光学异构体研究——溶解性研究——pKa研究——稳定性研究——分配性质研究——溶出速度——（动物药动学研究）——粉体学性质研究——辅料相互作用研究——参考资料比较研究——确定及修改处方设计及工艺设计方案 药物（现有药物）——资料调研——分析方法选择——针对目标剂型及制剂的特别项目研究——确定及修改处方及工艺设计方案。 第二节 药物主要理化性质的测定 一、溶解度和pKa （一）Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系 [A-] 对弱酸性药物 pH=pKa+log--------- [HA] [B] 对弱碱性药物 pH=pKa+log---------- [BH+] ●通过不同pH值时的药物溶解度的改变测定pKa值。 ●己知[HA]或[B]和pKa，预测任何pH时药物溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 ●有助于选择药物合适的盐。 ●预则盐的溶解度和pH值的关系。 （二）pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中和时的pH值。用滴定法测定。 对于在水中很难溶的药物（如有些胺类），pKa的测定可在有机溶剂（如乙醇）中进行滴定，以不同浓度的有机溶剂（如5％、10％、15％、20％）进行，将结果外推至有机溶剂为0％时，即可估算出水中的pKa值。 （三）溶解度测定： 1、平衡溶解度测定： 溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。 2、pH-溶解度曲线测定： 测定不同pH 值时药物的溶解度。作pH-溶解度曲线。 溶解度S＝非解离型溶解度（SHA或SB） +解离型溶解度（SA-或SBH+） 其中解离型浓度（SA-或SBH+）可用Handerson－Hasselbach公式计算。 二、溶出速度 （一）原料药体外溶出： 恒定表面法，50rpm，500ml，特性溶出速度常数（intrinsic dissolution rate constants, Kint）。 Noyes－Whitney公式： dc/dt=SD/Vh(Cs-C) 式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积， h扩散