药物化学3解热镇痛和非甾体抗炎药20120311课件幻灯片.ppt

典型药物：萘普生 1、化学名称：（S）-（+）-6-甲氧基- α-甲基-2-萘 乙酸 2、理化性质：白色结晶性粉末，溶于乙醇，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。（P57） α 3、构效关系： 6-甲氧基若换到其他位置，则抗炎作用减弱；若以位阻较小的亲脂性基团如Cl、CH3S或CHF2O等取代，仍能保持抗炎活性；若以较大的基团取代，则活性降低。 4、药理作用及临床应用：（P57） 临床上用（S）-（+）-异构体。 3.5 1,2-苯并噻嗪类 抗炎、镇痛作用强，几乎无解热作用。 1、吡罗昔康是第一个临床应用的该类药物。抗炎作用略大于吲哚美辛，副作用小，作用时间长。 2、对吡罗昔康结构修饰得到一系列衍生物。 （1）R替换：如舒多昔康、美洛昔康等。 （2）4-羟基成酯和醚（制成前药）：如辛诺昔康、安吡昔康等。 （3）苯环替换：如替诺昔康、氯诺昔康等。 苯并噻嗪类药物合成通法： 典型药物：吡罗昔康 1、化学名称：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又名炎痛喜康。 2、理化性质：白色或极微黄色结晶性粉末。（P58） 3、合成方法 4、药理作用及临床应用：（P59） 口服吸收迅速而完全，抗炎作用略大于吲哚美辛，副作用小，作用时间长。 3.6 其他类 1、萘丁美酮：芳基烷酸类的前体药物，原药无COX抑制活性，代谢为活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸，为COX-2选择性抑制剂。 2、依托度酸：吡喃乙酸类，为COX-2选择性抑制剂。抗炎镇痛作用与阿司匹林相当，副作用较小。 3、塞来昔布和罗非昔布：COX-2选择性抑制剂。对DuP697结构修饰得到。 （1）构效关系： ① 两个苯核较为重要，通过一个五元环结构邻位相连。五元环可以是芳杂环、内酯、环酮或环戊烯等。 ② 苯核的4-位以磺酰胺基或其生物电子等排体甲磺酰基取代活性最强。 ③ 在另一苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟等。 ④ 五元环上的吸电子基可增强抗炎活性。 （2）药理作用及临床应用：（P59） COX-2选择性抑制剂 * 典型药物：对乙酰氨基酚 1、化学名称：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末，在热水或乙醇中易溶，水中微溶，溶于氢氧化钠溶液。（P50） 3、合成方法 ： 4、药理作用及临床应用：（P50） 具有较强的解热镇痛作用，但无抗炎抗风湿作用。这可能是其只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成，而不影响外周组织的前列腺素合成的结果。临床上用于发热、头痛、神经痛和痛经等。 3.3 吡唑酮类 3.3.1 5-吡唑啉酮类 解热镇痛作用强于抗炎作用 1、1884年合成安替比林，在研究抗疟药奎宁类似物的过程中发现其具有一定的解热镇痛作用，但毒性较大。 2、在安替比林中引入二甲氨基，合成氨基比林，曾广泛应用于临床，但是长期使用副作用很大，能引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。 3、对安替比林、氨基比林结构修饰得到一系列疗效好的药物，如安乃近、异丙基安替比林、烟酰氨基安替比林等。 典型药物：安乃近（P51） 1、化学名称：[(2,3-二氢-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠盐水合物 2、理化性质：白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末，水中易溶，乙醇中略溶。（P51） 3、药理作用及临床应用：（P51） 解热镇痛作用强、快而持久。因其水溶性大，可制成注射液使用，但长期使用易引起白细胞减少，粒细胞缺乏症，故应慎用。 3.3.2 3,5-吡唑烷二酮类 抗炎作用强于解热镇痛作用，镇痛作用很弱。 1、1946年合成了保泰松，具有较强的抗炎作用，但解热镇痛效果较弱。 2、1961年发现保泰松的代谢物羟布宗，活性更好，毒副作用较小。 3、磺吡酮、γ-酮基保泰松（保泰松另一体内代谢物）抗炎抗风湿作用比保泰松弱，但具有较强的促尿酸排泄作用。 4、琥布宗是保泰松的前体药，副作用小。 5、抗炎作用与酸性有关，酸性增加即pKa值降低，抗炎活性降低，但促尿酸排泄作用增强。 γ 6、构效关系：4-位碳原子上必须有一个氢原子存在，否则就失去抗炎活性。一般认为，3,5-吡唑烷二酮的烯醇化是抗炎活性所必需的。 3.4 芳基烷酸类 解热、镇痛、抗炎作用均较强。 3.4.1 芳基乙酸类 1、在研究植物生长刺激素的过程中，发现吲哚乙酸等具