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* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型(depolarizing)肌松药与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 非去极化型(nondepolarizing)肌松药和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合,因无内在活性,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类,为单季铵结构,另一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 有两个手性中心(a和b),有活性的右旋体a为S-构型,b为R-构型,a和b上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向,整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构,作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10~12个碳原子是活性必需的。 生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的:保持或强化活性,降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔10~12个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理,加速药物代谢 Hofmann消除反应 生物碱类N受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体,在季铵氮原子的?位上引入吸电子的酯基 苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性,解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷-蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍,起效快(1~2 min),维持时间短(约半小时),不影响心、肝、肾功能,无蓄积性,是比较安全的肌松药。 Atracurium 的主要代谢方式:a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 Atracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有4个手性中心,以1R-cis,1?R -cis的顺苯磺阿曲库铵(Cisatracurium Besilate)活性最强,为Atracurium Besilate的3倍,无引起组胺释放和心血管副作用,已用于临床。 Atracurium的同型药物 泮库溴铵 Pancuronium Bromide 1,1?-[3?,17?-双-(乙酰氧基)-5?-雄甾烷-2?,16?-二基]双-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物 5?雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢:3-脱乙酰,17-脱乙酰,双脱乙酰(失活) 2S,3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,16S,17R Pancuronium Bromide的同型药物 维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 本章要求 掌握: M受体激动剂的结构类型和临床应用 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点 溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途 本章要求 熟悉: 乙酰胆碱的生物合成及降解过程 合成M受体拮抗剂的构效关系 苯磺阿曲库铵的设计思路 氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点 了解: M受体和N受体的结构及功能 多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点 * * * * * * * * * * * * * * * * * 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明 叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium brom
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