药物化学教案抗生素课件幻灯片.ppt

2．举例说明红霉素结构改造的主要位置和产物。 基团 改造方法 优点 药物举例 2‘位羟基 酯化 稳定、毒性下降 依托红霉素 6位羟基 甲基化 耐酸、强效低毒 克拉霉素 9位酮基 转化为肟 耐酸、副作用小 罗红霉素 8位氢 氟取代 耐酸、毒性极低 氟红霉素 内酯环 重排为15元环 广谱、长效 阿奇霉素 答：红霉素结构改造的主要位置和产物见下表 简 介 大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。 相关链接 本类药物的作用机制是作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抗菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用，与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但由于本类药物结构近似，故在本类药物之间有交叉耐药性。毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。 大环内酯类抗生素的作用机制与特点 本类药物具有相似的结构，故具有相似的理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低或丧失抗菌活性。 理化性质 红霉素A Erythromycin A 典型药物 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，C的活性较弱，B不仅活性低且毒性大。红霉素A由十四元环的红霉内酯环在C3、C5上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。 性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭， 味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙 酮，极微溶解于水。 红霉素A 稳定性：在酸、碱条件下均不稳定，水解和内酯环的破 裂外，还易发生脱水环合反应，在酸性条件下先 发生C6羟基和C9羰基脱水环合，进一步反应失活。 鉴 别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐变为 紫红色，转入氯仿中则显蓝色。 作 用：本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌等亦有效， 对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药金 黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药 红霉素A 红霉素分子内环合 酸性条件下不稳定，分子内脱水环合 红霉素衍生物和类似物 由于红霉素水溶性较小，只能口服，且在酸碱中都不稳定，易分解失活，半衰期短（1小时～2小时），所以为改良其性质，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。 为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素（无味红霉素）均比红霉素稳定。 红霉素衍生物 药 物 R A 依托红霉素 _C2H5CO _C12H25SO3H 醋硬酯红霉素 _CH3CO _CH3（CH2)16COOH 药 物 R 红霉素碳酸乙酯 _C2H5OCO 红霉素硬脂酸酯 _CH3（CH2)16CO 将C9位酮基转化成肟得到罗红霉素 将C6位羟基变为甲氧基得克拉霉素 将C8位氢用氟取代，得到氟红霉素 经重排可得阿奇霉素，为十五元大环内酯，比十四元环具有更为广泛的抗菌谱。 红霉素结构改造得到类似物 药物名称 R R1 R3 罗红霉素 _NOCH2O(CH2)2OCH3 _H _H 克拉霉素 _O _CH3 _H 红霉素类似物 罗红霉素：C-9肟的衍生物， 对酸稳定 口服吸收迅速 具有最佳的疗效 抗菌作用比红霉素强6倍 副作用小 多用于儿科 克拉霉素：红霉素6-OH→OCH3 耐酸 对需氧菌、厌氧菌、 支原体、衣原体: 活性＞红霉素强2-4倍， 毒性低2-12倍，用量较红 霉素小。 取代红霉素用于对青霉 素过敏的患者 2.经Beckman重排 阿奇霉素 根据电子等排原理引入8-F： 氟红霉素 拓展提高 阿奇霉素（Azith