药物化学教学课件作者第二版张彦文电子教案第二十章新药的研究与开发幻灯片.ppt

胺类药物的成酰胺修饰。 氨基酸类酰胺化剂所成酰胺：氨基酸本身为食物成分，无毒性，为常用的成酰胺的酰化剂。 脂肪酸类酰胺化剂所成酰胺：脂肪酸也是常用的酰胺化试剂，主要是低级脂肪酸，包括甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。 芳酸类酰胺化剂所成的酰胺：常用的芳酸类酰胺化剂有苯甲酸和邻苯二甲酸。如对苯甲酰氨基水杨酸，使稳定性提高。 对苯甲酰氨基水杨酸 甲酰溶肉瘤素 成酰胺修饰的方法 羧酸法。羧酸是较弱的酰化剂，适用于碱性较强的胺类的酰化。 酰氯法。酰氯是很强的酰化剂，酰氯和胺化物作用是有氯化氢生成。采用的溶剂有水、氯仿、苯、乙腈等 酸酐法。酸酐的酰化能力仅次于酰氯，一般用于难以酰化的胺类。如芳胺、仲胺等。 羧酸酯法。以羧酸酯为酰化剂进行氨基酰化，亦是制备酰胺的常用方法，本法特点是羧酸酯较相应酰氯和酸酐易于制备，且不与氨基成盐。 其他修饰方法 氨甲化修饰 利用Mannich反应，将药物氨甲化，形成Mannich碱，以改善药物的理化性质。 醚化修饰 醚化修饰多出现在药物与糖的挂接或组合体合成方面。甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于结肠。因结肠细菌产生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾体药物而产生药效。 药物分子的开环和环化修饰 将药物分子作成其开环或环化物供用，开环或环化物进入机体后，再闭环或开环形成母体药物而发挥作用。 拓展提高 计算机辅助药物分子设计（CAD） 计算机辅助药物分子设计是利用计算机对信息的存储和处理能力，分析并获得药物的生物活性与其化学结构（二维、三维）之间的相互关系的规律，预测设计的新化合物的生物活性，合理地指导新药的设计与合成，推论药物作用机理，从而达到缩短新药开发周期，提高新药开发成功率的目的。实际上就是利用计算机进行3D定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships，3D－QSAR） 的研究，也就是QSAR与计算机图形学结合进行药物的构效关系研究。 拓展提高 计算机辅助药物分子设计（CAD） 其基本程序包括建立活性位模型和配体分子设计。主要设计功能为: 在大量3D－数据库中有哪些信誉好的足球投注网站潜在配体 通过融合基团、分子片段、环和其它方面选择产生新的配体或修饰已存在的先导物结构 构象优化 采用评分方式对生成的新化合物进行适当的活性评估和挑选 拓展提高 数据库 优化已知化合物 全新药物设计 寻找或设计配体 生测 合成 候选化合物 选择靶位 建立 活性 位模 型 X射线衍射 核磁共振（NMR） 同源模型 药效团 预测活性 QSAR 　计算机辅助药物分子设计 相关链接 定量构动关系与药物设计 定量构动关系（Quantitative Structure-Pharmacokinetic Relationship,QSPR）是将药物分子表达为若干个分子结构参数(分子结构描述符)，然后建立此参数与药动学性质相关联的数学模型，为药物的药动学性质评价和预报提供简捷和有效的途径。药物的临床应用是一个相当复杂的体内作用过程，药物疗效除与配体本身的生理活性相关外，还受到体内药物动力学过程中多种因素的影响。即一个配体的安全性和有效性不仅与其药效学性质有关，而且与其药动学性质有关。 相关链接 定量构动关系与药物设计 美国近期的一项研究指出，新药开发中大约有40％的候选化合物正是由于药动学性质不佳而遭淘汰；对于抗感染药物来说，这几乎是中止开发的惟一因素。因此，合理的药物设计必须同时考虑配体的药效学和药动学特征，在进行配体设计时，必须考虑所设计的配体分子在体内吸收、分布、代谢、排泄和毒理方面的性质。QSPR的研究可以帮助药物学家了解药物分子中哪些结构参数影响药效学性质，哪些又影响药动学性质。因此，在进行药物设计时，可以在不影响药效结构参数的情况下，仅改变影响药动学结构参数的部分，使药物的动力学性质得以改善，药物的有效性和安全性得以提高。 重点提示 先导化合物的发掘与优化的基本方法 有机药物化学结构修饰的目的 新药的研究与开发简介 先导化合 物产生 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 先导化合 物优化 有机药物的化学结构修饰 研究药物的体内代谢过程发现先导化合物 生命基础过程研究中发现先导化合物 从天然活性物质中获得先导化合物 陆地动植物获得先导物 海洋生物获得先导物 微生物次级代谢产物获得先导物 研究药物的副作用发现先导化合物 现有药物的总结性研究中发现先导化合物 药物合成中间体作为先导化合物 由受体结构或配体-受体结合模式推测，发掘先导化合物 生物电子等排理论 剖裂、拼合原理 前药原理 软药原理 修饰目的 修饰方法 掩盖不良气味 发挥配伍作用 降低毒副