慢性乙肝治疗目标策略及挑战-甲肝乙肝丙肝戊肝脂肪肝酒精肝药物.PPT

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战 北大医院 斯崇文 教授 慢性乙型肝炎是进展性疾病 慢性乙型肝炎的自然史(5年病情的进展及病死率) 持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展的主要病因 血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性 HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访) 病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素 Chen et al, 2004: 关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究 研究为期10年 HBsAg阳性的中国海门成人居民 初始队列为 83,794名，创建于1992–1993年 12-15% 为HBsAg阳性 研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关 HCC 病死率与基线HBV病毒载量的关系 慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系 持续抑制病毒复制是治疗的关键！ 治疗目标 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4 美国乙型肝炎治疗指南 美国乙型肝炎治疗指南: 肝硬化患者 中国CHB治疗指南 现阶段的治疗终点 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 没有明确的治疗终点 HBsAg血清转换？ 持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？ 短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者 短期治疗能否实现长期病毒抑制？干扰素治疗HBeAg阳性患者 短期治疗能否实现长期病毒抑制？核苷类似物治疗HBeAg阳性患者 短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者 大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗 HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗 88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗 长期治疗中基因耐药发生率逐步升高 慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药 拉米夫定与恩替卡韦1,2 未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生 拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药 拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3 体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性 拉米夫定与替比夫定4 拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性 什么样的药物更适合长期治疗？ 长期治疗的循证医学证据 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标 良好的安全性和耐受性 耐药发生低且迟 服用方便 合理的成本效益比 小结 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点 长期治疗应治疗多长时间？ 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？ 长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理 …… 贺维力核心临床研究数据更新 ADV 438 5年结果 贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者: 240 周 基线特征 基线特征: 组织学 贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化(Kaplan Meier方法评估) 贺维力: HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于治疗失败) 贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答 治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善 贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分 贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性 22 例（18%）患者发生与贺维力无关的严重不良事件 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL 阿德福韦酯和拉米夫定的基因型耐药累计发生率 治疗48周后, 30%的患者病毒载量 1000 拷贝/mL 贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答 结 论 HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善 贺维力长期治疗可获得: ALT持续正常化 HBV DNA持久抑制 耐受性良好 贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29% 贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝 64 例HBeAg阴性, 拉米夫定耐药的慢乙肝患者 加用贺维力3个月