抗凝药物的认识.ppt

这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗IIa活性。 蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是IIa因子； 肝素对IIa 因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和IIa 因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18 个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性； 新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。 There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY?59-7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 百时美施贵宝 辉瑞 * * 新型抗凝药物的研发 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426 组织因子 内源性凝血途径 Xa因子 1、凝血级联反应中占据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此Ⅹa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。 2、Ⅹa因子抑制剂按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。直接Ⅹa因子抑制剂直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子。 3、激活凝血所需的Ⅹa因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接Ⅹa因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。 ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio) 普通肝素 1930s ATIII + Xa 静脉间接 Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接 凝血酶抑制剂 2004 ATIII + Xa + IIa(Xa IIa) 低分子量肝素 1980s II, VII, IX, X(Protein C,S) 华法林 1940s Xa 口服直接 Xa抑制剂 2008 2002年磺达肝癸钠进入临床 IIa 静脉直接 凝血酶抑制剂 1990s 磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。 2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂，机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增强约3