早老性痴呆发病机理.ppt

早老性痴呆的发病机理研究 南通体臣卫生学校 医学基础教研室 蒋冬 话剧表演艺术家 代表作:《龙须沟》中的程疯子、《骆驼祥子》中的老马、《茶馆》中的王利发 1992年开始，记忆力开始衰退，反应日趋迟钝 到1996年，说话和写字已经非常困难 到2007年，半身不遂，自己的亲属不能辨认 ，完全丧失认知和行为能力 于是之(1927~ ) 美国前总统(1980~1988) 1994年11月5日，向公众宣布自己罹患早老性痴呆 直至病逝，完全失语，无法独立行走和进食，神志不清，连妻子和儿女都认不出来 “在一条黑暗不见尽头的隧道中孤独前行。”——南希·里根 罗纳德·威尔逊·里根? (Ronald?Wilson?Reagan1911~2004) (一)概述 早老性痴呆又称Alzheimer病(Alzheimer’s disease, AD)，因德国医生Alzheimer于1907年的发现而命名。是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后 临床表现:进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、 判断能力、情感障碍和行为失常甚至发生意识模 糊等 患者通常在发病后5～6年内死于继发感染和全身衰竭 一、早老性痴呆的病理与临床 1.肉眼观:脑萎缩明显，脑回窄、 脑沟宽，病变以额叶、顶叶及颞叶 最显著，切面见代偿性脑室扩张 (二)早老性痴呆的病理变化 最多见于内嗅区皮质、海马CA-1区，其次为额叶和顶叶皮质。银染色显示，斑块中心为一均匀的嗜银团，刚果红染色呈阳性反应，提示其中含淀粉样蛋白。中心周围有空晕环绕，外围有不规则嗜银颗粒或丝状物质 2.镜下观 (1)老年斑 神经原纤维增粗扭曲形成缠结，在HE染色中往往较模糊，呈淡蓝色，而银染色最为清楚。多见于较大的神经元，尤以海马、杏仁核、颞叶内侧、额叶皮质的锥体细胞最为多见。是神经元趋向死亡的标志 (2)神经原纤维缠结 (三)早老性痴呆的病理诊断 由于Alzheimer病的病理变化均非特异性，故必须根据老年斑和神经原纤维缠结的数目及部位，结合患者的年龄和临床表现才能作出判断。参考美国诊断标准，并除外其它引起痴呆的原因，如血管源性痴呆以及其它变性疾病等，方可作出诊断 患者年龄 老年斑数 （×200/mm2） 神经原纤维缠结（×200/mm2） ＜50岁 ＞2～5 ＞2～5 ≤60 ＞8 ＞2～5 ≤75 ＞10 ＞2～5 ＞75 ＞15 有或无 美国诊断Alzheimer病的标准 (四)早老性痴呆的十大危险信号 病因不明 本病的发病可能与下列因素有关: ①受教育程度:世界大多数地区的调查资料证实，本病的发病率与受教育程度有关。文盲及初小文化人群中发病率最高，受到高中以上教育人群中发病率较低。病理研究表明，大脑皮质突触的丧失先于神经元的丧失，突触丧失的程度和痴呆的相关性较老年斑、神经原纤维缠结与痴呆的相关性更加明显。人的不断学习可促进突触的改建，防止突触的丢失 二、早老性痴呆的病因 ②遗传因素:对本病中具有家属遗传史的病人(遗传性Alzheimer病)的研究表明，其控制基因在第21对染色体上，具有多个位点，某些位点与先天愚型(Down症)位点甚接近，因此后者的Alzheimer病发病率较高。 ③神经细胞的代谢改变:缠结的神经原纤维中神经微丝、τ蛋白等细胞骨架蛋白呈现过度的磷酸化 ④继发性的递质改变:最主要的改变是乙酰胆碱的减少，由于Meynert基底核神经元的大量缺失致其投射到新皮质、海马、杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少 三、早老性痴呆的发病机理 (一)已经鉴定的与AD有关的基因 1.淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因:定位于21号染色体 2.早老素1(presenilin1, PS1)基因和早老素2(presenilin1, PS2)基因:分别定位于14号和1号染色体 3.载脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)基因:定位于19号染 色体 4.巨球蛋白基因:定位于12号染色体 (二)淀粉样蛋白假说 1.在AD病程中可能发生一系列病理改变并最终导致淀粉样蛋白产生，尤其是一种长链β-淀粉样多肽的形成和沉积。这种多肽含有42或43个氨基酸，而含有40个氨基酸的短链型无病理作用 2.已确定的APP、PS1或PS2基因的各种突变型均表现出这种长链型多肽的合成增加 3.多种补体因子包括分裂素、转化生长因子β1 (tansforming growth factor β1, TGFβ1)和白细胞介素1可能与启动淀粉样蛋白产生的过程有关 (三)自由基假说 多年前就已提出的关于衰老的自由基假说认为，与年龄相关的活性氧簇(reactive oxygen speci