化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析--李眉.ppt

制剂的概念: 药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。  研发中的地位 药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础 处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究 质量研究 稳定性研究 控制模式的进化 GMP cGMP QbD 产品设计 生产和验证 产品质量控制 GMP：对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具体的标准和要求 cGMP：动态/现行GMP,它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证 QbD：产品的质量设计出来的 剂型设计的目标特征(Target Product Profile,TPP) 安全性（safety） 有效性（effectiveness） 可控性（controllability） 稳定性（stability） 顺应性（compliance） 降低成本，简化制备工艺 处方研究的目的 方便(Convenience) 剂量准确 改善生物利用度 改进顺应性（口感、气味等） 降低副作用 控制释放速度 药物剂型设计考虑的因素 药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相 药物在体内的行为-药物动力相 制剂“三组分(three components)”： API：特性和缺陷 辅料：性质和局限性 制造工艺：优点和缺点 理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性 药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性 药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学 临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用 药物的理化性质、稳定性 和生物学性质 稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性） 生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等） 可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 重点关注---注射用辅料来源的规范 情况之一: 采用已批准上市的注射用辅料 需提供合法来源及质量控制的详细资料 情况之二: 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册 以下情况除外： ■使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料 申请临床 暂不要求提供《进口药品注册证》 须提供该辅料的国外药用依据、执行 的质量标准及检验报告 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？ ■对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料 慎重！ 对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。 提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。 必要时还应进行相关的安全性试验研究 实例2: 注射用xxxx 辅料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP） --达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的 PVP 广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。 PVP依其分子量和粘度有多种规格。 该辅料早已收载于BP，USP和CP。 实例3: 注射用吗替麦考酚酯 原料药---口服 杂质含量高(2.0%) 辅料 : 聚山梨酯80---吐温80 ---化工产品,未精制 ---质量控制不符合要求 各国药典对吐温80的质量控制(部分项目) 要求: 注射用吐温80的质量标准,在CP2005的基础上,建议参照BP2004和EP4增加以下项目: 1) 增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查, 限度分别为:1ppm 、10ppm 、 10ppm 0.25%。采用GC法; 2) 增加含量测定:油酸含量限度建议为:不得少于60.0%, 对所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具体限度和项目可参考BP2004。采用GC法; 3) 对颜色进行控制:颜色过深可能与杂质有关 (如不同脂肪酸残基混入, 高分子量高聚物的产生, 降解产物等) ; 实例4. 盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液 某申请人拟处方中增加依地酸二钠, 解决颜