DMD研究进展概述问题-TreatNMD.PDF

DMD 研究进展概述 ——2015 年8 月更新 翻译：柏林夏丽特医学院，赛福地非盈利组织丁灿医生 审校：华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟医生、潘邓记医生 天津医科大学 尹海芳教授 香港大学陈凯珊医生 本概述旨在于为患者及其家人提供杜兴氏肌营养不良症（以下缩写为DMD ）治疗方法的研究 进展，描述每种治疗方法的优缺点，并列出这些新治疗方法从实验室进入有患者参与的临床实 验过程中需要克服的各种障碍。 备注：研发DMD 治疗是一个飞速发展，包含广泛内容的大领域。在一篇简要概述中不可能囊 括每一方面的内容。因此，本概述提供主要的治疗方法全面的发展。 一份由 Gȕnter Scheuerbrandt 博士翻译成几种语言杜氏疗法的补充概述，也可以在DMD 本节找 到。链接线可以在这个页面的左侧底部找到。 问题 杜兴氏肌营养不良症以首次报导该病的法国医师杜兴（Duchenne ）命名，缩写为DMD （人类 门德尔遗传病库OMIM 编号310200 ），发病率为每3600-6000 个男孩中就有一人患此病。本 病是由dystrophin 基因突变导致，该基因位于X 染色体短臂Xp21.2 基因座。 在肌肉细胞中，dystrophin 基因被翻 译成dystrophin 蛋白。该蛋白的主要 功能是将肌纤维骨架与肌纤维外的 保护层连接起来，在肌肉收缩时(运 动) 这联机有稳定肌纤的作用。如图 1 所示，我们可以把肌纤维骨架比作 船锚，肌纤维外保护层可以比作船， 那么Dystrophin 蛋白就是连接两者 的绳子。 1 在DMD 患者中，由于基因突变， Dystrophin 蛋白仅仅只能表达出起始 部分。如图2 所示，该蛋白的链接 功能丧失，船失去了船锚。因此， DMD 患者的肌纤维非常容易受损， 肌肉在－般运动过程中都有可能受 损伤。 某些基因突变会导致dystrophin 基 因翻译出只具有部分功能的蛋白 （如图3 ，船与船锚仍然可以相连， 但是明显短一些）。这样的一类基 因突变会导致临床症状较轻的贝克 型肌营养不良。 2 正在发展的治疗方法 目前有许多种治疗方法正在研究中，其中的大多数均需要遵循相同的过程，由临床前期研究开 始而发展到后临床研究。首先会在取自患者的细胞中测试该治疗方法，之后在疾病动物模型中 测试（通常为mdx 小鼠模型)—若在细胞和动物实验中均得出信服的结果—可继续执行有患者 参与的试验（临床试验）。在开发新治疗方法的临床试验阶段中经常会出现不可预料的困难， 这些困难都需要一一克服，因此，本阶段可能耗费一段非常长的时间。临床试验可以分为两个 阶段：早期阶段的试验首要任务是证实该方法的安全性，而后期阶段的任务是证实治疗方法安 全并且有效。必须指出的是，临床试验的每一步都是非常重要的，而下一步总是更具挑战性。 在初期研究中(例如细胞测试) 发现一个化合物有效，并不能保证在接下来的动物试验和人类临 床试验中此化合物能够成功。 可能的治疗方法  基因治疗  干细胞治疗  药物治疗  提高肌肉质量  针对基因突变的方法 3 基因治疗 目标: 向DMD 的病变肌肉输入正常的dystrophin 基因，让正常的dystrophin 蛋白得以表达。 背景: 基因由一段DNA 组成，一般位于细胞核内的染色体上。Dystrophin 基因含有dystrophin 蛋白的编码信息，这些信息可以被肌肉细胞翻译为dystrophin 蛋白。 挑战 1: 肌肉中有过数十亿肌肉细胞，其中每一个肌肉细胞均含有肌肉细胞核。正常的dystrophin 基因需要被输送至数量众多的细胞核方能发挥功能。 解决方案: 幸运的是，科学家们已经发现，使用病毒可以向细胞输入外源基因。在基因治疗领域，