第10章　群体药物代谢动力学.ppt

第10章　群体药物代谢动力学 群体药物代谢动力学 群体药物代谢动力学 （population pharmacokinetics,PPK)，简称群体药代动力学或群体药动学）是在经典药代动力学 （classical pharmacokinetics）基础上发展起来的一门新的年轻的药动学分支。 20世纪70年代末和80年代著名药代动力学权威L.B.Sheiner先后发表了多篇估价群体药代动力学参数的方法，这种方法将经典的药代动力学模型与群体统计学模型相结合，从而为当代药代动力学提供了理论基础 近20年来，随着药代动力学、电子计算机的快速发展，群体药代动力学已迅速应用于临床，并成为治疗药物监测、优化个体给药以及新药临床药理评价的一个十分重要的方法和手段。 在治疗药物监测以及新开发的II、III期临床试验中，采集与利用稀疏数据（sparse data），研究受试人群的药代动力学特征，优化给药方案，从而提高药物治疗水平，提高新药临床试验的安全性，亦即“效益/风险”比值达最大。所谓稀疏数据是指在一个给药间隔内，血样采集1~2次，总共2~4次。这类稀疏数据很难用经典方法进行药代动力学分析。但NONMEM程序法是利用稀疏数据进行药代动力学研究的主要方法。该程序的问世促进了群体药代动力学的迅速发展。 第1节 群体药代动力学的有关概念 根据研究目的所确定的研究对象的全体称为群体（population）。众所周知，所有药物都显示药代动力学的差异性。由于受试对象的个体特征、营养状况、遗传因素的不可造成药物体内过程的差异性，致药代动力学参数具有很大的个体间及个体内差异。通常I期临床试验中采用健康志愿者进行药代动力学研究，其结果未必代表在II、III期受治患者群体。为了描述来自各受试者参数的离散程度与分布情况，确定药动学参数平均值与标准差，以便能估算单个病人的药动学参数，研究疾病对药动学的影响，就必须研究药动学群体参数 群体药代动力学就是要依据被称之为固定效应（fixed effects）和随机效应（random effects）的许多因素对群体病人内固有的动力学差异性进行描述。所谓固定效应是指药动学参数的平均值；随机效应是指不能通过固定效应加以解释的药动学差异性的定量描述。前者系不同患者特征的函数。 这些特征包括 （1）年龄、体重、身高以及性别 （2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及 （3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相互作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。对这些固定效应和随机效应的估算能够使我们： (1)设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给药方案。 (2)设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。 第2节　群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析 一、资料与搜集 在群体药动学研究中资料搜集极其重要，对研究之成功与否具有相当大的影响。群体药动学通常要求两类资料，即动力学资料（kinetic data）和人口学资料（demographic data）。 动力学资料又分两类，其一为与深度测定相关的给药方案资料，即剂量、给药途径、剂量间隔等，其二为浓度－时间资料，即血药浓度测定值及取样时间。血药浓度又有稳态谷浓度，平均稳态浓度、静脉和口服给药后任何时间测得的浓度等。人口学资料包括病人的病理生理状态，如年龄、性别、体重、身高、吸烟饮酒习惯、疾病性质及严重性、同时给予的其他药物、生化及血液学指标等。 资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。资料分析工作者需要将众多不同来源的资料加以消化归类整理，这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料的精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操作步骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通过特定设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多适合的资料库程序可供使用，如dBASE (Ashton-Tate)，Louts 123 (Lotus Development Corp.)等。 当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的方法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时间散点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。 二、资料分析 群体药动学资料的分析有许多方法，通常有三种： 1. 单纯聚集法　　 将所有个体的同一时间点的浓度数据先平均，然后将平均血药浓度－时间资料拟合到适当的动力学模型，从而求得参数。 2. 二步法　　 先对单个个体的原始浓度－时间数据拟合适当的动力学模型，求出个体的药动学参数，然后再求出所有个体的药动学参数的平均值及标准差。 3. NONMEM程序法　　 根据药动学群体参