第5章　非线性药物代谢动力学.ppt

第5章　非线性药物代谢动力学 药代动力学按线性关系的不同分为 ●线性动力学 现有临床常用药物在其治疗剂量范围内多属一级动力学，即线性动力学 ●非线性动力学 少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学 后类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物中毒。 认识与掌握这类药物的动力学特点对于合理用药以便达到最大治疗作用同时不良反应又最低具有重要意义。 第1节　线性与非线性 一、线性与非线性概念[1] 线性与非线性系一类数学概念，用于描述系统对一种输入或刺激产生的反应类型。 线性系统: 一种变数x的改变引起另一种变数y的成比例改变。x、y之间的这种关系能够通过一组x值对相应y值作图所形成的直线加以表征。如果几种刺 激在线性系统中迭加，则反应将是每个刺激或输入单独作用产生的变化之总和。 当药物消除或吸收等过程遵循一级动力学时，该动力学模型谓之线性动力学，因为此时药物消除或吸收速率与药物浓度成比例，正如其微分方程 dC/dt＝－kC及图5-1A所表示的那样。 通过简单扩散吸收或消除的药物的动力学行为属于一级动力学，即线性动力学行为。 非线性动力学: 在零级动力学或米氏动力学中上述速率与药物浓度不成比例，正如其微分方程 －dC/dt＝k（零级动力学）、 －dC/dt＝Vm·C/(Km+C)（米氏动力学） 以及图5-1B所表示的那样，两种变量间不成直线关系。 通过主动转运的药物的动力学行为属于非线性动力学。 二、引起非线性药物代谢动力学的原因[2,3] 凡涉及容量限定性过程（capacity-limited process）的药物均可显示非线性动力学。药物代谢酶以及药物转运过程（如肾小管主动分泌、胆汁排泄）中涉及的载体系统均呈现一定的容量限定性。这种容量限定性来自代谢酶及载体系统的饱和性。体内酶活性及载体量有一定限度，当给药剂量及其产生的体内浓度超过一定限度时，酶的催化能力及载体转运能力即达饱和，故其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。由于以上原因非线性动力学又称为 容量限定性动力学、 饱和动力学 剂量（浓度）依赖性动力学等。 具体说，非线性药代动力学主要见于： 与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。 其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。 第2节　米型非线性药物代谢动力学的特点 药物生物转化、肾小管分泌、胆汁排泄通常需要酶或载体系统，这些系统呈现底物特异性和一定限度的代谢与转运能力。这些过程常用米氏方程加以描述（即方程式5-1），故称米型非线性药代动力学。 式5-1中C、Vm和Km分别为血药浓度、最大反应速度和米氏常数。米型动力学又称混合动力学，具有以下特点[2~4]： 　　1. 低浓度（剂量）呈一级动力学，高浓度（剂量）呈零级动力学 为说明米氏动力学过程药物消除与浓度之间的关系，设该药Km=10?g·ml-1，Vm=2?g·ml-1·h-1，按方程式5-1计算得消除速率及消除速率与血药浓度的比值（表5-1）并以消除速率对血药浓度作图（图5-2）。由表5-1可知， 当CKm时，消除速率趋近于Vm(2.0)，如方程式5-5所示。 当CKm时，则消除速率与血药浓度比值趋近于Vm/Km(0.2)，如方程式5-2所示。由图5-2可见低浓度范围内消除速率－dC/dt随浓度呈线性增加，表明遵守一级动力学，当浓度进一步增加时，－dC/dt也增加，但其增加率低于浓度比，最终渐近于最大速率Vm。 图5-3为体内药量对时间的半对数作图，显示了米氏动力学药物3种不同剂量静注后的消除过程，药-时曲线1为最低剂量，代表着CKm，其为直线，说明消除是线性的。药-时曲线3为最高剂量，是典型的米氏消除药-时曲线，和图5-1b栏下方曲线形状一样，曲线分为两部分，上端向上弯曲代表着CKm，初始血药水平按恒定速率消除，属零级动力学。尾端呈直线