寡肽转运体.PPT

小肠粘膜存在MDR1(p-gp),司被吸收药物向肠管分泌功能 血中依托泊苷浓度 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响 奎尼丁1mg 奎尼丁2mg 奎尼丁0mg 依托泊苷吸收后经MDR1向肠管分泌 奎尼丁抑制MDR1 二、药物转运体与药物分布 （一）增强摄取性转运体的功能促进药物分布 图2-7 维拉帕米和乙醇给药后对PEPT1底物JBP485血药浓度的影响 （引自Peptides 32(4):747-754, 2011） 白藜芦醇可通过激活Nrf2促进寡肽转运体PEPT1表达 乌苯美司 协同抗肿瘤？ 乌苯美司是PEPT1的底物 乌苯美司 乌苯美司+白藜芦醇 白藜芦醇对乌苯美司血药浓度的影响 空肠PEPT1 mRNA 空肠PEPT1 蛋白 乌苯美司 +白藜芦醇 乌苯美司 +白藜芦醇 （二）抑制外排性转运体的功能促进药物分布 P-gp抑制剂 沙奎那韦、利托那韦 （三）药物转运体影响药物分布的临床意义 图2-8 奎尼丁和洛哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及洛哌丁胺血药浓度升高(B) 三、药物转运体与药物代谢 图2-9 吉非贝齐对西立伐他汀血药浓度的影响（A）及其药代动力学机制（B） 小肠上皮细胞中P-gp 与 CYP3A4的协同效应 图2-10 合用环孢素A对紫杉醇AUC值的影响 （WT：野生小鼠；KO：mdr1基因敲除小鼠；WT＋CsA：野生小鼠＋环孢素A） 葡萄柚汁(Grapefruit Juice, GFJ) 又称胡柚汁。西柚 葡萄柚汁+非洛地平 血药浓度 生物利用度 葡萄柚汁是一种肝药酶抑制剂(CYP3A4抑制剂)，使经肝脏代谢的药物代谢变慢，可使体内药物浓度升高。 早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀水平↑ 16位受试者在每日上午饮用葡萄柚汁3日后，在下午使用洛伐他汀40mg 洛伐他汀曲线下面积（AUC）增加一倍 （范围：1.2-4.3倍） 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 200 150 100 50 0 洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁 Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366. 图2-11 圣约翰草合剂对茚地那韦血浆浓度的影响 （引自Lancet, 2000, 355(9203):547-548，2000） 圣约翰草（ St.John’s Wort ）(贯叶连翘，有效成分为金丝桃素)为常用的抗抑郁药物 ,它能抑制 5-HT 的再摄取 ,提高脑内的 5-HT水平。圣约翰草是CYP3A4和P –gp的底物 四、药物转运体与药物排泄 （一）药物转运体与肾脏分泌药物 图2-12 肾脏的药物排泄机制 （二）药物转运体与肾脏重吸收药物 （三）药物转运体介导药物肾排泄的临床意义 竞争药 排泄速度被减慢的药 丙磺舒 吲哚美辛、青霉素、头孢菌素类 羟基保泰松 青霉素 水杨酸类 保泰松、吲哚美辛、丙磺舒、磺胺苯吡唑 双香豆素 氯磺丙脲 竞争肾小管转运载体的药物 第三章 药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 2，体内药物浓度随时间变化的规律 研究内容： 1，药物体内过程（机体对药物的处置（disposition） 吸收(Absorption) 分布 (Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄 (Excretion) 消除（elimination） 第二章  药物转运及转运体 本次课重点： 1.掌握药物代谢动力学的研究内容 2.掌握药物通过生物膜的决定因素 3.掌握药物的转运方式、转运体及其特点 　药物代谢动力学(Pharmacokinetics） 概念***:机体对药物的作用。 药物在机体的影响下发生的变化及其规律。 应用数学原理和动力学模型阐明药物的体内过程（处置）及体内药物浓度随时间变化的规律 吸收、分布、代谢、排泄 以数学模型与公式定量描述 第一节 药物转运机制 Excretion Absorption Distribution Metabolism 药物跨膜转运 * 药物的跨膜转运方式： 药物的跨膜转运机制及其分类 药物通过生物膜的决定因素*** 1.脂溶性 脂溶性大的药物容易通过生物膜 2.解离度 非解离型（分子型）药物容易 通过生物膜（疏水而亲脂） 解离型（离子型）药