(培训课件)化学物质与核酸的相互作用.ppt

第八章;核 酸;化 学 物 质 的 类 型;第一节 化合物致突变作用 ;一、基因突变的类型; 1，碱基置换 ;原来的嘌呤被另一种嘌呤置换，或原来的嘧啶被另一种嘧啶置换，都称为转换； 原来的的嘌呤被任一种嘧啶置换，或与此相反，原来的嘧啶被任一种嘌呤置换，都称为颠换。;无论是转换还是颠换都只涉及一对碱基，是名符其实的点突变，其结果可造成一个三联体密码子的改变；此时可能出现同义密码、错义密码或终止密码。 由于错义密码所编码的氨基酸不同，于是基因表达产物的蛋白质有可能受到某种影响，终止密码可使所编码的蛋白质肽链缩短。;2，移码 ;如：少了或多了一对或几对碱基.;3,大段损伤 ;二、化学诱变剂及其作用原理 ;部分常用化学诱变剂的类型及作用 ;1，烷化剂类 ;;碱基环氮原子的烷基化反应 ;烷基化后的生物学效应;DNA分子中的鸟嘌呤是酮式结构与胞嘧啶正常配对。烷化后的鸟嘌呤常以烯醇式结构存在。烯醇式鸟嘌呤由于化学结构的对应关系不能与胞嘧啶配对而与胸腺嘧啶错误配对，便产生碱基对的转换。 ;烷化鸟嘌呤的错误配对是烷化剂诱变的主要原因。脱嘌呤作用结果往往是致死作用多于诱变作用。 此外其产生的生物学效应还有烷化后的烷基与另一链上的鸟嘌呤的N-7位烷化而产生DNA链间的交联。 烷化后的碱基由于烷化部分带上活性烷基所产生的重量造成碱基开环。 ;2，碱基类似物诱变剂 ;碱基类似物诱发基因突变是导致碱基对的转换，也可回复突变。 如5-溴尿嘧啶是胸腺嘧啶的结构类似物，它在生物体内以烯醇式和酮式互变结构存在。 当5-溴尿嘧啶以烯醇式状态存在时，它能与鸟嘌呤相配对，当以酮式状态存在时它能与腺嘌呤相配对。 因此，在机体缺乏胸腺嘧啶时，5-溴尿嘧啶较容易掺入到DNA分子中去。在掺入过程中，会出现两种情况： ;(1)掺入错误 ;(2)复制错误 ;3，移码诱变剂 ;吖啶类化合物;;吖啶类化合物向DNA链中间插入的示意图 ;4，脱氨基诱变剂 ;亚硝酸;AT ? HC?GC的转换 ;四、化学致癌物质及其作用机制 ;化学致癌物;大多数化学致癌物属于间接致癌物。 体内活化作用主要靠脏脏中的微粒体混合功能氧化酶进行，使原来未经活化不具有致癌性的化学物质--前致癌物变成近致癌物，最终变成有活性的终致癌物，而与生物大分子化合物结合，在远离作用部位引起癌肿。 有机致癌物大致可分为多环芳烃类、芳香胺类、偶氮类、亚硝胺类及亚硝酰胺类、烷化剂类、内酯类、性激素、霉菌毒素等等。其中多环芳烃、亚硝胺及霉菌毒素是环境中三类最普遍最重要的致癌物。 ;1 烷 化 剂 类;2，多环芳烃类（PAH）;多 环 芳 香 烃 ;3,4-苯并芘;;多环芳烃-DNA加合物;3，芳香胺类 ;2-萘胺是对人体致癌作用最强的化学物质之一。1-萘胺、2-氨基-1-萘酚、2-氨基-6-萘酚等也有致癌活性。联苯胺类中有20多种是致癌的. 芳香胺致癌的途径主要是呼吸道或皮肤吸收，不少人认为，接触大量2-萘胺、联苯胺多年后，发病率几乎可达100%。联苯胺除引起膀胱癌外，还会引起直肠癌、肺癌、口腔癌等。 ;4，偶氮染料 ;几种偶氮染料的分子结构 ;5，亚硝基化合物(NOC) ;几种N-硝基化合物的分子结构 ;亚硝胺为间接致癌物，如二甲基亚硝胺、甲基节基亚硝胺等。 亚硝酰胺在化学性质上比亚硝胺更为活泼，是一种直接致癌物，可直接作用于机体受其暴露的部位，使之发生癌变。 由于长期以来缺乏有效的化学分析手段，对天然性亚硝酰胺所知甚少。 目前对这类物质的认识，主要来自对其人工合成品和前体物的研究。摄入这类物质(如MNNG)，可诱发实验动物腺胃癌。 ;某些食物如鱼、腌肉中均有一些硝酸盐、亚硝酸盐和胺类化合物存在，特别在鱼制品加工时，不论是晒干、烟熏或装罐均可导致仲胺大量增加。 一系列寄生菌中含有硝基还原酶，在室温下贮存食品，可以迅速促使硝酸盐转化为亚硝酸盐，如菠菜、白菜、酸菜在缺氧条件下腌制贮存时，在寄生菌作用下可使大量硝酸盐还原成亚硝酸盐。 在腌制肉类和鱼类食品时，为了保持食品色泽新鲜，都要加入亚硝酸盐和硝酸盐作为防腐剂、发色剂和护色剂。这些食品添加剂也是亚硝基化合物前体的来源。 因此，胃癌与吃腌菜和腌制食品有关。低温可抑制细胞，不使硝酸盐还原成亚硝酸盐，故冰箱低温保存食物有利于健康。; 6，生物毒素(Biotoxins);几种生物毒素的分子结构 ;黄曲霉毒素;7，无机元素及其化合物 ;镍及其化合物;第二节 小分子药物与核酸的相互作用 ;一、共价结合;（1）丝裂霉素C ;（3） CC-1065;二、非共价结合;1，外部静电作用;2，沟区结合 ;①偏端霉素 和纺锤霉素;②SN6999;③ CC 1065的类似物 ;④苯并咪唑类分子;以Hoechst 33258为母体，发展了一批苯并咪唑类分子(例如31，32，33)。通过改变取代基或采用二聚、