10.激素药物化学.ppt

【修饰的目的】糖，盐活性分离 1、21位羟基酯化 1）延效， 2）增加稳定性 一系列酯类前药–长链脂肪酸酯, 可延长作用时间–多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用 -COCH2N(CH3)2.HCl -COCH2CH2COO-Na+ 2、C1位引入双键，A环变为船式，抗炎钠潴留不变 解释: A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 在氢化可的松的1、2位脱氢，即在A环引入双键后，由于A环构型从半椅式变成船式，使A环变型，加强了与受体的亲和力。其抗炎活性增大4倍，但钠潴留作用不变。 孕甾-4-烯-3-酮A的环 孕甾1,4-二烯-3-酮A的环 3.引入6α-F，9α-F，抗炎 钠潴留 （19－去甲基）睾酮类 炔诺酮母核 19去甲基雄甾烷 –（将17α乙炔基作为取代基） 或19去甲基孕甾烷 –（将17β-乙炔基作为母核一部分） 雌甾烷 –（19位本来就没有甲基） –A环保持△4-3-酮特征 炔诺酮衍生物 左炔诺孕酮(毓婷 ) 全合成产生 药用左旋体 右旋异构体无效 口服紧急避孕药 口服后吸收完全，生物利用度极好（87~99%） 孕激素活性是炔诺酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍 副作用：一定的雄激素及同化激素作用 R C13-C2H5受到C17-OH的阻碍而不能旋转 C18甲基引入使构型发生变化，产生新的光学活性 强效孕激素 雄性 复习：雌激素 HO OH 复习：雄激素 O OH 复习：孕激素（孕酮类） O O OH 复习：孕激素（睾酮类） 发现-抗雌激素的启示 本世纪70年代，由于“11β-环氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾体激素相对地容易 合成出的几种甾体化合物并发现对甾体受体具有高的亲和力 从而促使巴黎Roussel-Uclaf制药公司从中寻找抗甾体皮质激素药物 （二）抗孕激素（孕激素受体拮抗剂） 活性反转 保持口服活性和稳定 甾体母核共轭性增加 米非司酮作用机制 ? 黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。 ?米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。 ?与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。对早孕妇女可获得90%~95%的完全流产率 在服用米非司酮40～48小时后，单次饭前口服米索前列醇0.6mg（3片）。 终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度。 本品具有E型前列腺素的药理活性，对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用，大剂量时抑制胃酸分泌。 避孕机制： ①抑制排卵； ②改变宫颈粘液的理化形状； ③影响输卵管功能； ④妨碍受精卵着床。 （三）甾体口服避孕药 发 展 1921年，将妊娠动物的卵巢种植于另一性成熟的雌性动物体内，可导致暂时性不孕，推测是由于黄体激素所产生的作用。 1937年，Makcpeace等证实黄体酮有抑制排卵的作用，并发现睾酮和雌激素也能抑制排卵。 1956年，Pincus选择了异炔诺酮在美国进行了第一个口服避孕药的现场试验，并于1959年正式上市。 混合物（混入少量的炔雌醇甲醚）比用纯的异炔诺酮用于临床时有效  异炔诺酮 短效口服避孕药（最早、最多、最广泛） 1、 复方炔诺酮片（1号口服避孕片）： 每片含炔诺酮0.625mg、炔雌醇0.035mg。 2、 复方醋酸甲地孕酮片（2号口服避孕片）： 每片含甲地孕酮1mg、炔雌醇0.035mg。  3、 口服避孕片0号：?每片含炔诺酮0.3mg、甲地孕酮0.5mg和炔雌醇0.03mg。  4、 复方左炔诺孕酮片和复方左炔诺孕酮滴丸：内含左炔孕酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。  左炔诺孕酮三相片（国际上应用最广泛 ） 每一板上有三种颜色的药片： 棕色6片，每片含左炔诺孕酮0.05mg、 炔雌醇0.03mg 白色5片，每片含左炔诺孕酮0.075mg、 炔雌醇0.04mg 黄色10片、每片含左炔诺孕酮0.125mg、 炔雌醇0.03mg 首次服药从自然月经周期的第一或三天开始 妈富隆:去氧孕烯 炔雌醇片 成分：地索高诺酮150ug,乙炔雌二醇30ug 13β-乙基-11-次甲基-18,19-双失碳孕甾-4-烯-20炔基-17β-醇 女性紧急避孕药 1、 左炔诺孕酮（左旋18甲基炔诺酮）是在无防护的房事后72小时内服用。剂量：左炔诺孕酮0.75mg,一次口服，12小时后再服1片。  2、 米非司酮?（商品名司米