《乌司他丁ICU15-20m》.ppt

乌司他丁属于蛋白酶抑制剂类药物,当机体内的促炎因子和抑炎因子的平衡被打破时，它能抑制过多的炎症因子释放，从而恢复机体平衡，避免SIRS的产生 乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 小 结 1909年，Beuer和Reich首次报导了尿液中存在蛋白酶抑制剂，能有效抑制多种酶的活性。 在感染、发烧、肿瘤、妊娠、休克、手术，给予糖皮质激素等生物体受到刺激时，尿液中的蛋白酶抑制剂活性升高。另外，急性胰腺炎患者尿液中有正常人尿中不存在的低分子乌司他丁。 进一步研究发现，在人体血浆内存在较高浓度的乌司他丁一类的蛋白酶抑制剂，在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升。 1985年首先在日本上市。天普公司在1992年研制成功乌司他丁原料药出口。 1999年8月在国内首先推出乌司他丁制剂，填补了国内一项空白。 乌司他丁具有两个囊状的KUNIZ结构域，这就使其具有了天然的水解酶抑制剂的活性，乌司他丁分子中存在多种酶的结合点，具有多个酶的结合部位，这些部位的功能彼此独立，能同时独立抑制多种酶的活性（多重性：胰蛋白酶、а-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G等）。 UTI分子中还具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10位丝氨酸上连接的带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其表现出稳定细胞膜和溶酶体膜的生理功能。 来源于牛肺的胰蛋白酶抑制剂－抑肽酶和非多肽的蛋白酶抑制剂－加贝脂，虽然也能抑制多种酶，但不能同时抑制。 严重的创伤、休克、感染、大型手术等过程，可以造就启动全身炎症反应的环境和许多刺激物，在这些环境和刺激物作用下，炎性细胞被激活，释放出一系列具有化学或生物学活性的炎性物质，如溶酶体酶、弹性蛋白酶、氧自由基等，会直接攻击和破坏靶物质；同进还释放出一系列如TNFa、(IL)-1、6、8、PAF、CSF等，做为趋化因子对器官和系统功能活动产生深刻影响。 研究表明，炎症细胞在内皮细胞表面粘附及诱导内皮细胞损伤是导致MODS的根本原因，在炎症刺激下，白细胞在内皮细胞膜滚动进而牢固粘附，粘附于内皮细胞表面的粒细胞及单核细胞受IL－8等趋化因子作用，向组织间质浸润，同时在局部产生氧自由基，并释放溶酶体酶、前列腺素和白三烯等多种炎症介质，引起毛细血管内皮细胞损伤、通透性增高，导致组织器官损伤。 炎症反应过程中，内源性的乌司他丁前体被激活，由粒细胞弹性蛋白酶释放出乌司他丁，反过来又抑制弹性蛋白酶的浓度，并且通过稳定白细胞膜、溶酶体膜减少粒细胞弹性蛋白酶等炎性物质的释放，可见，机体为了维持内环境的平衡，设计了非常精巧的一套调节机制。 这就是IL－6的正常基线，平衡应该在这里，而处于病例状态时偏离了平衡（向上），同理看这里的IL－10，也偏离了平衡（向下），UTI正是通过提高IL－10这个抑炎因子与降低IL－6这个促炎因子来起到维持机体的促炎与抑炎的内平衡的。 TXA2 血栓素使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成 PAF血小板活化因子可引起血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放；产生大量活性氧、白三烯等炎性介质。干扰素（IFN） CSF集落刺激因子：刺激骨髓多能造血干细胞向粒单系祖细胞集落分化，并使其发育为成熟粒细胞、巨噬细胞的体液性造血因子 近年来国外的学者开始利用新型的技术，如基因技术来进一步探讨乌司他丁的生理作用。2005年，日本的学者就通过比较乌司他丁基因缺陷鼠与野生鼠在用内毒素诱导刺激后，血液学和组织学变化的差异来探讨了证实了乌司他丁对机体的保护作用。 选取理由：通过基因敲除的方法，证实乌司他丁对机体的保护作用，是机体不可或缺的物质。国外的研究报道，有效证实了或缺乌司他丁会造成血液、脏器损害。 血液学资料显示：与正常基因型的动物相比，乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、纤维蛋白原明显增高、白细胞明显降低。 注： 1.PT:凝血时间，Fibrinogen:纤维蛋白原，FDP：纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物，WBC：白细胞 2.WT：自然野生鼠，UTI(-/-)：乌司他丁缺陷鼠，LPS： 腹腔注射内毒素诱导组，1mg/kg,Vehicle：腹腔注射等量pH7.4磷酸盐缓冲液 组织学研究证实: 对于乌司他丁缺陷动物,大量白细胞会在肺/肝/肾等重要脏器聚集 注： Lung：肺，kidney：肾， liver：肝。 2.WT：自然野生鼠，UTI(-/-)：乌司他丁缺陷鼠，LPS： 腹腔注射内毒素诱导组，1mg/kg,Vehicle：腹腔注射等量pH7.4磷酸盐缓冲液 病例照片可见，乌司他丁缺陷动物的各重要脏器细胞损伤更加严重。这些研究结果都有力的证明了乌司他丁是机体内不可或缺的物质，对肾、肝、肺等重要脏器机能发挥重要的保护作用。 这是日本专家在99年做的一个研究，从这里我们可以看到发生ARDS的病人体内粒细胞弹性蛋白