《制剂技术与设备－GMP(吕慧侠)》.ppt

中国药科大学 药剂教研室 吕慧侠 中国药科大学 药剂教研室吕慧侠 GMP《药品生产质量管理规范》 一、GMP的发展史 1922～1934年，氨基比林(解热镇痛 )→白细胞减少症 ，在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。 三十年代初期，二硝基酚(减肥)、三苯乙1醇(降低胆固醇 )→白内障 磺胺酏剂→肾脏损害，1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。 氯磺羟喹(阿米巴痢疾 )→亚急性脊髓视神经病 ，由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。 孕激素(习惯性流产 )→女婴外生殖器男性化畸形 己烯雌酚→少女阴道癌 反应停事件 1953年，瑞士Ciba药厂（诺华前身之一）首次合成“反应停”，初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。 联邦德国一家名为Chemie　Gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。 研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期 1957年10月1日将反应停正式推向了市场。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。 孕妇的理想选择？ 到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。 在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究 令人恐怖的副作用 1960年欧洲：畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在1956年12月25日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意） 1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志《柳叶刀》上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！ 令人恐怖的副作用 此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie　Gruenenthal公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论 最后，因为发现越来越多类似的临床报告，Chemie　Gruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。   马丁·施奈德斯 荷兰 第一个反应停儿童 美国的一个“反应停”受害 女孩 支付巨额赔偿金 1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家Chemie　Gruenenthal公司的案件。该公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士在作为控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其他学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭 1969年10月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度 最 终 结 果 但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie　Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。 1970年12月18日，法庭作出终审判决，撤消了对Chemie　Gruenenthal公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴 1971年12月17日，联邦德国卫生部利用Chemie　Gruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。 近代药害事件 2001年，「梅花K」黃柏胶囊致使大量患者因多脏器衰竭而成了「植物人」。其原因是該产品中掺入了含有4-差向脫水四环素的失效四环素； 西立伐他汀（