抗肿瘤及痛风药.doc

抗肿瘤药—基于微管蛋白上两个结合位点的药物 —长春碱类化合物 摘要：肿瘤目前已是严重威胁人类的生命健康的常见病、多发病。而且由于环境污染以及不良的生活习惯，使得肿瘤尤其是恶性肿瘤的发病率不仅逐年上升。因此，对肿瘤的防治工作已经非常迫切。但由于目前临床应用的抗肿瘤药物存在诸多问题，因此新型的抗肿瘤药物的研究开发成为药物研究的重点领域之一，其中微管蛋白抑制剂又是目前抗肿瘤药物研究的热点方向。 关键词：长春仙碱；抗肿瘤活性；微管蛋白 微管的信号转导功能具有重要的生物学作用，它与细胞的极化、微管的不稳定动力学行为、微管的稳定性变化、微管的方向性及微管的组织中心的位置均有关。由于微管在细胞内的重要作用，使得其与细胞的生理功能之间存在着密切的联系。不同于正常细胞，肿瘤细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制，但其分裂繁殖过程离不开微管的作用。因此抑制了有丝分裂过程中纺锤体微管的形成，分别通过抑制微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白的方式，必将造成有避分裂无法进行或者造成有丝分裂停滞，这样最终诱导细胞凋亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。由于微管在肿瘤细胞的生长和发育中起到非常关键的作用。使得微管成为比较理想的抗肿瘤药物研究点。 作用在微管蛋白上有两个结合位点的药物主要有长春新碱、美登木素等生物碱。微管(microtubule)是真核细胞的重要组分，也是重要的抗肿瘤药物作用靶标。现有研究表明，微管蛋I中存在三个主要的药物结合位点：紫杉醇结合位点(Taxol site)、长春碱结合位点(Vinblastine sitc)以及秋水仙碱结合位点(Colchieinesite)。 长春碱类抗肿瘤药物是从夹竹桃科植物长春花中分离得到的具有抗癌活性的一类生物碱，从60年代起几种主要药 物如长春碱(vLB)、长春新碱(vcR)、长春地辛(VDS)和长春瑞滨(NvB)被广泛应用于临床。长春碱用于治疗各种实体瘤，而长春新碱尤治疗急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、小细胞性肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和某些内瘤．它有剂量依赖性神经毒性副作用。长春地辛对直肠癌、非小细胞性肺癌等病有效，其神经毒性和长春新碱相似，但在动物实验中其抗肿瘤活性谱比长春碱宽。长春瑞滨是90年代上市的长春碱衍生物，临床上主要用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤，当与其他药物如DDP、VPl6、MMC等联合应用疗效增强而毒性不变，副作用以骨髓抑制为主。 长春碱类抗肿瘤药物在与微管蛋白结合时，与未受损的微管蛋白在“生长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微观。另外，长春碱类药物在微管壁上有一个低亲和力的结合位点，可诱使微管在细胞内聚合形成聚集体。通过上述作用，长春碱类药物可使肿瘤细胞停止与分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。 长春碱类药物的结构相似。幽碳一碳桥连接的吲噪一二氢吲哚多环系统构成。碳桥的上端的部分叫卡兰他丁部分，下端的部分叫难妥宁部分。这些生物碱在分子结构上微小不同而在临床活性和毒性上相差很大，使更多的人去探索其他 长春碱衍生物，寻找高活性的生物碱。 长春碱类药物具有如下构效关系： 长春碱和长春新碱在N1的取代基分别为甲基和甲酰基，由于N1取代基 的不同，造成了长春碱和长春新碱在抗肿瘤谱和抗肿瘤活性临床应用、神经性毒性上的差异。 C3和C4位酯基的修饰对长春碱类化合物与微管蛋白结合的亲和力影响较小或没有影响，但对药物在细胞内的聚集和潴留有显著改变。如在长春碱的4位脱乙酰基、3位将酯基改为酰胺后得到的长春地辛比长春碱和长春新碱疗效显著。 3.C2和C18上的取代基和立体构型对长春碱类化合物的抗肿瘤活性的保留十分重要。其立体构型的改变、取代基的改变、环的破坏均会引起其肿瘤活性的完全丧失。 在对长春碱结构改造的过程中，合成了长春地辛（长春酰胺，VDS），对实验动物肿瘤的活性远优于长春碱和长春新碱，对急性淋巴性白血病及慢性粒细胞性白血病有显著疗效，对小细胞及非小细胞肺癌、乳腺癌也有较好疗效。 长春瑞滨是近年来开发上市的另一种半合成长春碱类衍生物，对肺癌尤其是非小细胞肺癌的疗效较好，还用于乳腺癌、卵巢癌、食道癌等的治疗。长春瑞滨对神经系统的副作用比长春碱和长春新碱低。 长春碱类药物抗肿癌作用机制： 研究表明长春碱类药物的细胞毒是通过其与微管蛋白的结合来实现。它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点。由于药物与微管蛋白二聚捧的结合而抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺缍体而使细胞分裂停止于中期。三种长春碱衍生物与微管蛋白结合力的大小为VCRVDSNVB，与临床上VCR的剂量最低而NVB最高是一致的。虽然NVB也可通过粘合于微管抑制散管聚合而产生抗肿瘤活性，但NVB的这种作用逊于VCR和VLB，VCR几乎可使所有微管解聚，而其有高浓度(40um/L)的NVB方可诱导大量微管蛋白解聚