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1-4第四章节抑癌基因.ppt
2、功能 (1)结合p53、SP1、Myo D (2)抑制多种Cyclin-CDK复合物 (3)抑制细胞增殖核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)与DNA多聚酶8结合。 (4)抑制应激激活蛋白激酶(stress activated protein kinase,SAPK)的活性,使C-Jun不能磷酸化。 (5)参与p53介导的细胞DNA损伤反应。 3、与肿瘤的关系 与其他相关基因起协同作用,大多数肿瘤未发现p21突变,但存在基因的多态性改变。 第四章 抑癌基因 (tumor suppressor gene) 概述: 抑癌基因:在正常情况下,细胞内的一类基因产物能抑制细胞生长并能潜在抑制细胞癌变,当通过纯合缺失或失活可引起恶性转化的基因群,又称为隐性癌基因、抗癌基因或肿瘤易感基因。 抑癌基因的作用: 在调控细胞生长、增殖及分化过程中起负调控作用,并能潜在地抑制肿瘤的生长。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常,可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。抑癌基因的生物学功能与癌基因相反。 抑癌基因理论上的三个基本条件: 1.该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达 2.该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷 3.将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表型 抑癌基因的功能: 1、诱导终末分化 2、维持基因稳定 3、触发衰老,诱导细胞程序性死亡。 4、调节细胞生长 5、抑制蛋白酶活性 6、改变DNA甲基化酶活性 负性生长因素的信息传导 调节基因 7、调节组织相容性抗原 8、调节血管形成 9、促进细胞间联系 第一节?? 抑癌基因研究的历史回顾 1.细胞融合试验是抑癌基因存在的最早依据。当正常细胞与肿瘤细胞融合形成杂交细胞时,能抑制癌细胞的致癌性,表明正常细胞具有抑制细胞癌变的基因成分。 2. Knudson根据对视网膜母细胞瘤的遗传学分析,提出了肿瘤发生的“两次突变假说”。发现肿瘤形成时,13号染色体(13q1.4)的两个等位基因常常同时缺乏或失活,表明这类基因具有抑制肿瘤形成作用。 3.在肿瘤细胞中常发现有等位基因的杂合型丢失,据此以发现新的抑癌基因 但是不能把所有能抑制细胞生长作用的因素都称为抑癌基因,如干扰素、生长抑素等。 1989年以来,抑癌基因的分离和鉴定已取得很大进展,发现二十多种,已克隆出十几种抑癌基因,目前最受关注的是Rb,P53基因。而且新的抑癌基因还在不断出现。 1988年,Huang等用逆转录病毒感染的 方法将Rb基因导入视网膜母细胞瘤WERI-Rb27,发现Rb基因可完全抑制WERI-Rb27细胞在裸鼠体内的致癌性。应用同样的方法导入前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌,结果Rb基因都可不同程度地抑制癌细胞在裸鼠体内的致癌性。这些结果为Rb基因的抗癌性提供了直接的证据。 Rb基因可以完全抑制视网膜母细胞瘤的致瘤性,表明Rb基因功能失活是视网膜母细胞瘤发生的重要机制。 而Rb基因只能部分抑制前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌的致瘤性,说明Rb基因失活在这些肿瘤的发生、发展中起着一定作用,这些肿瘤的发生还存在其他基因的改变。 一、Rb基因结构 Rb结构: 全长约200kb,含27个外显子,26个内含子,由4757个核苷酸组成,3’端有AATAA加尾信号序列和polyA,转录产物为4.7kb mRNA,可编码928个氨基酸组成的蛋白质,分子量约为1.1*105,生物化学的分离技术和免疫荧光技术研究表明,85%的Rb蛋白质产物存在于细胞核中,约10%在细胞膜上,在胞浆和间质中几乎没有Rb蛋白质。 细胞分裂周期图 二、Rb蛋白的磷酸化和细胞周期 1、Rb蛋白的磷酸化和细胞周期 Rb蛋白定位于核内,为核磷酸蛋白,具有结合DNA特性,并有转录调节因子的功能; Rb蛋白的功能受自身磷酸化程度的调节,而其磷酸化与脱磷酸化过程呈现细胞周期依赖性,Rb的状态随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化而不同。在细胞周期的G1期,Rb蛋白为去磷酸化状态,而在G2,S,M期为磷酸化状态。磷酸化发生在G1/S期之间,主要为M期。 Rb蛋白磷酸化受细胞周期调节因子cdc2、蛋白激酶p34的调节,此外Rb蛋白与转录因子E2F结合形成的复合物调节和控制S期的转录及复制。在对细胞生长的调控中,Rb的非磷酸化状态是维持细胞处在G0或G1期的活化
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