4-7-注射用无菌粉末.pptVIP

第七节 注射用无菌粉末 一、概述 注射用无菌粉末：亦称粉针，是指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌的块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。 注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。 （二）适合的药物 在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如青霉素G的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固体形态的注射剂。 （三）分类 注射用冷冻干燥制品：简称冻干粉针，用冷冻干燥工艺制得； 注射用无菌分装制品：用适宜方法制得的粉末无菌分装制得。 （四）质量要求 粉针剂为非最终灭菌药品，其生产必须采用高洁净度控制技术工艺。 注射用无菌粉末的质量应按照《中国药典》现行版附录的规定，进行装量差异、不溶性微粒、无菌、含量均匀度等项目检查，并符合规定。 二、注射用无菌粉末的制备 注射用无菌分装制品：将符合注射要求的药物粉末，在高洁净度控制技术工艺条件下直接分装于洁净灭菌的西林小瓶中，密封制成粉针剂。 药物若能耐受一点的温度，则可进行补充灭菌。 流程：原材料准备→分装→灭菌和异物检查→印字、贴签与包装 （二）注射用冷冻干燥制品的生产 注射液冷冻干燥制品：是将药物制成无菌水溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生产工艺条件封口制成的粉针剂。 凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。 1.冷冻干燥的原理及设备 在三相平衡点以下的条件下，升高温度或降低压力都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华变成水蒸气。 冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先冻结到三相平衡点温度以下，然后在真空条件下，缓缓加热，使物品中的固态水分（冰）直接升华成水蒸气，从物品中排除达到干燥。 冷冻干燥机：由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷冻仓和干燥室提供所需的冷量。 主要部件：冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。 制备过程：物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。 2.冷冻干燥制品的优点 （1）生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温而分解变质，如蛋白质和酶制剂； （2）制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性； （3）含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药物不易氧化； （4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少； （5）外观色泽均匀，形态饱满。 3.注射用冷冻干燥制品制备工艺 （1）测定产品低共熔点 低共熔点(eutectic point)是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。 对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点，以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。 测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法（热分析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。 （2）配液、滤过和分装 冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在100级洁净条件下操作。 当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。 溶液经无菌过滤（0.22mm微孔滤膜）后分装在灭菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大，一般分装容器的液面深度为1~2cm，最深不超过容器深度的二分之一。 （3）预冻 制品在干燥之前必须进行预冻成固态，预冻是恒压降温过程，随着温度下降药液形成固体，预冻温度应低于产品低共熔点10～20℃，以保证彻底无液体存在。【如果预冻温度不在低共熔点以下（未冻实），抽真空时则有少量内部液体“沸腾”而使制品表面凹凸不平】 预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法，即先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松、易溶，且对生物活性物质破坏小，但可能出现冻结不实；慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。 （4）升华干燥 该步骤是冷冻干燥的主要过程，其目的是将物料中的冰恒温减压，然后在抽气条件下，恒压升温，使固态水通过升华而逸出，在整个过程中不允许冰出现溶化，否则便是冻干失败。 升华干燥法分为两种：一次升华法和反复冷冻升华法。 一次升华法：适用于共熔点为-10℃~-20℃的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1～1.5cm的情况。 其具体方法是：首先将冷冻体系进行恒温减压，至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加温（提供升华所需的能量），使制品中的水分升华而被基本除尽，然后转入再干燥阶段。 反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠溶液如蜂蜜、蜂王