抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展.doc

抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展 国外医药抗生素分册2009年第30卷第3期?l13? 抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展 李文赘,张磊,李福龙,王朝晖,姚其正 (中国药科大学药学院,南京210009) 摘要:细胞周期是细胞生命活动的基本特征.一个完整的细胞周期受多种蛋白酶的调控,调控失调会导致细胞 过度增殖,从而引发肿瘤.以细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin—dependentkinases,CDKs)为靶点的药物可以阻断细胞 周期,控制细胞增殖,从而达到抗肿瘤的目的.现简单介绍细胞周期依赖性蛋白激酶,细胞周期蛋白,细胞周期调控 机制及其与肿瘤的关系,对近年来不同结构类型的细胞周期蛋白激酶抑制剂进行综述,并初步分析其发展趋势. 关键词:细胞周期;细胞周期蛋白依赖性激酶;抑制剂;抗肿瘤 中图分类号:R979.1文献标识码:A文章编号:1001—8751(2009)03—0113-08 ResearchAdvancesinAnticancerCyclin-?dependent--kinaseInhibitors LIWen—yun,ZHANGLei,LIFu-long,WANGZhao—hui,YAOQi-zheng (SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China) Abstract:Cellcycleisabasiccharacteristicofacellthatassociateswithitsdivisionandduplication.Anentirecell cycleisregulatedbyaseriesofenzymes.Theoccuranceofcellcycledisordercanleadtoanexcessivecellproliferation whichmaytriggercancer.However,thedrugsthattargetcyclin—dependentkinasescouldspurtheprocessofcancercell apoptosisthroughinterruptingthecellcycle.Inthisarticle,differentkindsofCDKs,cyclins,themechanismofcellcycle regulationanditsrelationwithcancerswerereviewed;theCDKsinhibitorsinvariouschemicalstructureswereintroduced; andtheirprogressesinresearchanddevelopmentwerebrieflydiscussed. Keywords:cellcycle;cyclin—dependentkinases(CDKs);inhibitors;anticancer 生物进化过程中,细胞建立了一系列的调控 机制,以确保细胞周期各时相严格有序地进行.不 受控制的细胞增殖是恶性肿瘤的最重要特征;多数 恶性肿瘤的发生,发展均与细胞周期调控功能紊乱 有关,所以,调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途 径之一.目前,已发现的与细胞周期调控有关的分 子很多,可分为3大类:细胞周期蛋白(cyclins), 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin—dependent—kinases, CDKs),细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin— dependent?kinaseinhibitor,CKI).其中,CDKs是细 胞周期调控网络的核心分子,细胞周期蛋白对CDKs 具有正性调控作用,CKI有负性调控作用,它们共同 构成了细胞周期调控的分子基础[1].本文旨在综述 近几年来以CDKs为靶点的抑制剂研究,为开展该方 向的深入研究提供背景分析. 1细胞周期及其调控机制 1.1细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白 美国和英国的3位科学家利兰?哈特韦尔,提莫 西?亨特和保罗?纳斯,因发现细胞周期蛋白依赖性 激酶和细胞周期蛋白(cyclins)及其作用,获得2001 年诺贝尔生理学/医学奖.CDKs为催化亚单位, 是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶,作为细胞 内重要的信号传导分子,通过参与细胞周期的不 同时期,促使细胞进行有序的生长,增殖,休眠 或进入凋亡.CDKs与其他激酶不同,具有其独特 性,必须和它们配对的cyclins构成二聚体络合物 而起催化调节作用.细胞周期过程中,cyclins周 期性连续的表达或降解,并分别连接到由它们瞬 间活化的CDKs上[2】,推动细胞跨越细胞周期各时 相转换的限制点(restrictionpoint,