生殖毒理学+(王).ppt

生 殖 毒 理 学(reproduction toxicology) 预防医学系 王 庆 2011.11.02 [目的与要求] ● 复习生殖生物学的基本知识； 掌握生殖毒理学的基本概念及化学物质对生殖过程的损害作用； ● 了解生殖毒性评价方法 一、生殖生物学 ★生殖过程：是生物保存种族、繁衍后代的生理过程。生殖过程: 配子（精子，卵子）发生及释放-受精（fertilization） -合子转运-着床（implantation）-胚胎发育-胎儿发育-分娩-新生儿适应-新生儿生长发育-性成熟。 ㈠男性生殖生物学 生精细胞 在脑垂体促性腺激素的作用下，生精细胞增殖分化形成精子。在曲精小管上皮内可见不同发育阶段的生精细胞，从上皮基部至腔面依次是精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞和成熟精子。 ★精子发生 精子发生（spermatogenesis）：是指成熟的雄性个体在睾丸曲细精管生精上皮细胞所发生的从精原细胞开始，发育成为成熟精子的整个过程。这一过程在人约需70天，小鼠需要35天，大鼠需要48天。 ⒈增殖期：精原细胞不断有丝分裂，形成大量精原细胞； ⒉生长期：体积增大，染色体复制，形成具有姐妹染色单 体的初级精母细胞（primary spermatocyte); ⒊成熟期：初级精母细胞经过减数分裂形成两个单倍体的次级 精母细胞（secondary spermatocyte)和四个单倍体 精细胞（spermatid) 4.变形期：精细胞进一步分化为有特殊形态的成熟精子 （spermatozoon),精子进入附睾后，经过11-16天发 育才能达到功能上的成熟。 ★精子发生的调节：在神经内分泌的调节与控制下，下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone,GnRH)作用于垂体前叶，垂体前叶分泌卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。作用于睾丸的间质细胞产生雄激素（睾酮）作用于支持细胞产生雄激素受体，转运雄激素至生精细胞，促进精子生成。血液中雄激素含量上升到一定水平时引起负反馈，作用于下丘脑和垂体，使分泌促性腺激素减低，降低睾酮分泌。 ★毒理学意义： ⒈从一个精原细胞分化成为成熟的精子，人需要70天，小鼠需要35天，大鼠需要48天，兔需要47-52天。同种动物精子发生需要的时间是相对恒定的，了解生精上皮的周期性变化，对确定外源化学物对精子发育各阶段的影响有重要意义。 ⒉各级激素的产生维持动态平衡，使生精过程得以正常进行，其中任何一个环节受到化学毒物干扰，都可影响精子的发生。 ㈡雌性生殖生物学 ★卵子的发生（oogenesis） 胎儿期原始卵原细胞（oogonium)增殖；7个月时大部分卵原细胞已发育到初级卵母细胞（primary oocyte)的分裂前期，此种静止状态保持十多年，至青春期在FSH和LH的作用下于排卵前36-48小时完成第一次减数分裂，产生一个大的次级卵母细胞和一个小极体。然后次级卵母细胞由卵巢进入输卵管壶腹部，迅速进入第二次减数分裂，停留于分裂中期相。若遇精子，可发生受精，激发次级卵母细胞完成第二次减数分裂，产生一个大的成熟卵细胞和一个很小的极体。 ★卵子发生的调控：有周期性。排卵前，FSH促进卵泡生长发育，在FSH和LH的刺激下分泌雌激素，后者进入血液循环作用于身体其它各部的靶细胞。排卵后，在LH作用下，卵泡生成黄体，产生大量孕酮，（还产生一定量的雌激素和少量雄激素），使子宫内膜增生。血中高浓度的雌激素和孕酮，可反馈地抑制下丘脑和垂体前叶促性腺激素的分泌，性激素降低。若排出的卵未受精，则增生的子宫内膜随着黄体的逐渐萎缩，最终脱落随血排出体外，即月经。 ★毒理学意义： 从静止卵泡到生长卵泡、成熟卵泡的发育要经历促性腺激素非依赖期到依赖期的变化。处于依赖期的生长卵泡、成熟卵泡受损，或促性腺激素受到干扰，则发生排卵抑制，受孕减少。 许多化学物可引起女性月经周期或经量的改变，影响生殖功能。 (三）生殖系统的屏障和生物转化 （1）生殖系统的屏障 a.血性腺屏障 血睾屏障 b.胎盘屏障 血睾屏障 组成：是由睾丸毛细血管内皮、曲精小管界膜、生精上皮基膜及支持细胞的紧密连接组成。 功能：可阻止某些物质自由进出生精上皮，尤其是支持细胞的紧密连接，使浅部生精细胞处在较稳定的微环境中发育，还能防止精子抗原物质溢出到小管外，发生自体免疫反应。 影响外来化学物质透过血睾屏障的因素： a.分子量 b.分配系数 c.离解度 （2）生殖系统中的生物转化 a.睾丸 混合功能氧化酶