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Ⅰ期临床试验设计和需要重视问题 钱薇肖大伟 南京大学医学院附属鼓楼医院 Ⅰ期临床试验研究室，南京210008 摘要 Ⅰ期临床试验，特别是首次人类药物试验 （Firstinhuman）具有极大地挑战性。在国外，试验设计 方面近年来取得了很大进展。本文就 Ⅰ期临床试验设计的技术、首剂量、安慰剂对照、剂量推升方案、 终止标准和风险评估进行综述。 关键词 Ⅰ期临床试验;首次人类试验;试验方案设计;风险评估 JIANGSU PHAl州ACoLoGICALSOCIETY江苏省药理学会青年工作委蚰会战立大会盛药理学科青年科技创新学术研讨会 Buoen发现多数I期临床试验设置了安慰剂对照，属于随机双盲试验。设置安慰荆对照的优点包 括，减小观察者的偏差，通过安慰剂和活性药物比较可以解释某些试验问题。一般情况下采用6个活性 设计，但是，在有足够受试者入组的情况下，应考虑增加例数，6个受试者可能检测到25％的不良反应发 牛概率只有80％，增加例数不会大幅度提高监测到的ADR发牛率，相反太少的例数uJ．能错过检测到高发 生率ADR的机会，每组受试者不宜超过12名¨】。例如：某个试验有25个人参加，某项不良事件发生率为0 均衡性，通常进行3．8个剂量水平研究。应根据临床前试验的结果，了解药物的风险程度，在统计学家的 指导下设置安慰剂组人数f5】。如果药物有相当的安全性，试验主要目的是观察受试者对药物的耐受性指 标，试验设计中必须设安慰剂组，安慰剂组人数设置越多，统计检验效率越高，似乎更有利于试验的安 全，但是应考虑试验资源的节约原则；如果药物安全性比较差，仅仅观察药物的安全性，则不必要设立 安慰剂组或尽量少设置安慰剂组人数，以确保受试者的安全(例如：细胞毒抗癌药物)。 表l，三种剂量推歹}方案设计方差比较。表巾，每个设计使用相同的3个剂量(1、2、3剂量范围由低 设计为交错剂量设计(staggereddosing 忽略(即使随机入组，仍然存在队列效应和周期效应)，故分别以有队列效应、无队列效应两种方式计 2j,并 算方差。表格内数值表示每次观察的剂量iV]之问的差异估计的方差。例如，如果每次观测方差是D O 且队列影响也纳入计算，那么剂量2和剂量3之间差值的估计方差为1．332：在设计2中，剂量2和剂量3之 o 0 间的差值估计方差是1．02：而设计3巾为0．5820通常o2值越小效率越高，受试者数量越多效率越高， 组数越多效率越高，显然，交错剂量设计(第3个设计)效率比较高，大约有40％试验接受该种设计。 表1、i种剂量推升方案设计方差比较 安慰剂组设置和各剂量组之间荠片的方荠 设计 受试者数 有队列效应 无队列效应 ， 组l 2 6 0 0 0 0．67 0．67 0．67 0 0．33 0．33 0．33 ‘ 组2 2 0 6 0 l 1．33 1．33 l 0．33 0．33 组3 2 0 0 6 2 1．33 2 0．33 剂量0 1 2 3 l 2 3 l 2 3 组1 4 4 0 0 0 0．5 0．5 0．5 0 0．33 0．33 0．33 ． ‘ 组2 4 0 4 0 1 1．0 1．0 1 0．5 0．5 组3 4 0 0