童荣生：药物基因学与临床药学.ppt

药物基因组学与临床药学 童荣生 四川省医学科学院·四川省人民医院 药物基因组学应用于临床药学的必要性 为了临床药学学科的创新和深入发展,有必要利用现代科学和技术,为该学科提供更高层次的服务 临床药师是药物基因组学临床应用和研究的基本力量 临床药师通过获取临床信息,了解临床上急需解决的用药相关问题,更容易有针对性地开展药物基因组学方面的研究,而且更容易将研究成果转化为解决临床问题的实践应用 药物基因组学应用于临床药学是个体化用药的必然趋势 将药物基因组学应用于临床药学是合理用药深入发展以及更好实现个体化用药的有效途径,对于深入解释药物治疗的个体差异、减少药物不良反应、提高药物疗效等具有重要意义 药物作用的个体差异 在第二次世界大战期间， Alf Alving 曾用伯氨喹给士兵治疗疟疾,白人士兵绝大部分人安全而有效,却有高达10 %的黑人士兵服用相同剂量的伯氨喹后出现急性溶血危象。 琥珀酰胆碱临床上常用于手术麻醉。一般琥珀酰胆碱所致的肌肉麻痹只能维持几分钟,但个别人可延长至1 h ,甚至面临呼吸暂停的危险。 Only we know the difference. How can we consider these varieties? Human Genome Project (HGP) 由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与，与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”并称。 分析人类24条染色体的核苷酸序列，破译全部遗传信息。 药物基因组学 以效应和安全性为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法的新学科。 药物基因组学能为临床药学提供更加丰富和深入的信息 传统诊疗模式下,临床医师为病人对症选择某种药物并给予常规治疗,其药物和剂量的选择是否完全适合此病人,只能在用药后进行判断。也就是“经验治疗” 循证治疗 治疗药物监测(TDM) 问题 给予相同的药物和剂量 体液浓度 疗效相同 药物基因组学在合理用药上的研究概括 药物代谢酶基因　 药物转运体基因 药物效应基因 ADR基因 药物相互作用基因 细胞色素P-450 CYP450是一组涉及到许多内、外源性物质代谢的混合功能氧化酶，位于细胞内质网膜和肾上腺皮质线粒体中。CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级，例如CYP3、CYP3A、YP3A4。 CYP3A4亚族参与约50%药物的代谢，CYP2D6是最具有多态性的酶系，CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19基因多态性是遗传药理学的热点。 CYP2D6 CYP2D6具有高度多态性，突变亚型超过80余种，药物浓度可相差30-50倍，导致显著的疗效差异。 慢代谢者（poor metabolizer, PM） 欧洲高加索人5-10% ，东南亚1-2% 中等代谢者（intermediary metabolizer, IM） 快代谢者（extensive metabolizer, EM） 超快代谢者（ultrarapid metabolizer, UM） CYP2D6的重要性 共有100多种常用药物(占CYP450代谢药物的30%)是被CYP2D6代谢的,主要是心血管药和CNS药物; 可待因通过CYP2D6转化为吗啡发挥镇痛作用，由于基因突变，其表现型有极大差异。中国人群对可待因代谢较慢，容易出现对镇痛作用的耐受性。 华法林：CYP2C9 华法林为一口服抗凝药，其治疗指数非常窄，主要的并发症为严重的出血反应，呈剂量依赖性。 华法林经肝灭活为（S）-7-羟基-华法林，该步反应由CYP2C9催化 对于CYP2C9慢代谢者，华法林治疗的初始剂量仅为标准剂量（3mg）的20%~30%。 CYP2C9 携带CYP2C9和CYP2C19突变基因的弱代谢者对苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸的代谢能力明显降低。 用药之前基因检测 避免不良反应 服用来氟米特15d后发生急性肝损伤 该患者为CYP2C9*3纯合子，所编码的CYP2C9酶活性较低。 肝损伤 CYP2C9基因多态性 CYP2C19 质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较多，经CYP2C19代谢，日本人中20%为PM者。 Furuta等研究表明，在