第五章　渔药的安全评价及使用.ppt

第五章　渔药的安全评价及使用 　渔用药物与其他医用、兽用药品、农药、饲料添加剂以及各种工业用及生活用化学药品一样，在推广应用以前，均需要检验其毒性和安全性，即进行毒理学方面的试验研究和安全性的毒理学评价，只有被试验证明是安全而有效的渔用药物，才能获准进入临床应用阶段。 第一节　渔药毒理学简介 毒理学（toxicology）是研究化学、物理、生物等因素对生物机体负面效应（adverse effects）的综合性学科。渔药毒理学则主要内容是研究渔用药物对水产动、植物体的有害影响，包括这些有害影响发生的程度、频率和发生的机制，以及如何应用毒理学资料预测渔用药物对人类和环境生态的潜在危害，从而达到控制和预防这类危害发生的目的。 一、急性毒性试验（acute toxicity test） 　　急性毒性试验是在1d内单次或者多次（2~3次）对实验动物给予药物后，在7 d内，连续观察实验动物所产生的毒性反应及死亡情况。 　　急性毒性试验的目的，①为了确定受试药物的毒性强度；②为了计算治疗指数（therapeutic index,TI），半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值即治疗指数；③为了观察毒性症状为临床检测毒性提供参考依据；④为亚急性、慢性毒性的试验设计提供参考资料。 药物急性毒性的测定，可以分为静水式生物测试法和流水式生物测试法两种。 用于急性毒性试验的水生生物，常以小型个体为主，其中主要是各种鱼类。通常要选用敏感性高、来源广、易于饲养的品种。 在急性毒性试验期间，对受试动物（鱼类）一般不投喂饵料，从致毒开始，观察记录受试鱼类的中毒表现，生理、生化变化和死亡情况。 测定计算LC50的方法 ①目测概率单位法（绘图法） ②改进寇氏法 二、亚急性毒性试验 （subchronic toxicity test） 　 亚急性毒性试验是为了观察受试动物在较长的时间内（一般在相当于1/10左右的生命时间内），少量多次地反复接触受试渔药所引起的损害作用或产生的中毒作用。亚急性毒性试验又称短期试验、亚慢性毒性试验。进行亚急性毒性试验的目的是为了进一步了解受试渔药在受试动物体内有无积蓄作用；实验动物能否对受试渔药产生耐受性；测定受试渔药毒性作用的耙器官和靶组织，初步估计出最大无作用剂量及中毒阀剂量，并确定是否需要进行慢性毒性试验，为慢性毒性试验剂量的选择提供依据。亚急性毒性试验是评价渔药毒性重要和有效方法之一。 亚急性毒性试验常用的试验方法 ⑴细胞培养 如敌百虫、六氯苯、汞、锌对细胞有丝分裂的抑制作用；苯能引起细胞染色体损伤和畸变率增高。测定培养细胞中核糖核酸（RNA）的合成，可反映药液或污染物对细胞的毒性作用。 ⑵组织病变 如鱼类接触苯酚，可影响肝脏正常功能，使肝组织空泡化；重金属能破坏鳃组织，使鳃丝上皮肿胀，柱状细胞分解及坏死。 ⑶生理、生化等指标的测定 如锌能使鱼类血液中淋巴细胞数量减少；有机磷农药和氨基甲酸酯农药对胆碱酯酶的活性有特异性抑制作用。 ⑷对鱼类呼吸活动影响 一般是通过测定耗氧率、鳃盖活动频率或呼吸率等指标研究药物对鱼类呼吸活动的影响。 三、慢性毒性试验（chronic toxicity test） 　　慢性毒性试验是指向受试动物反复多次给药，连续给药超过90d的。对水产动物而言，给药时间几乎占去生命周期的大部分时间甚至终生。 　　慢性毒性试验的目的是为了观察受试动物长期连续接触药物对机体的影响。通过了解实验动物对药物的毒性反应、剂量与毒性反应的关系、药物毒性的主要靶器官、毒性反应的性质和程度及可逆性等，动物的耐受量、无毒性反应的剂量、毒性反应剂量及安全范围，毒性产生的时间、达峰时间、持续时间及可能反复产生毒性反应的时间，有否迟发性毒性反应，有否蓄积毒性或耐受性等。 检测药物在鱼体内的蓄积也具有较大的价值。有些渔药，不仅在试验的第一个生活周期，而且持续三代仍可检出有积累的现象，如甲基汞在鱼体内迅速积累，第二代和第三代鱼卵和胚胎中均有从亲鱼转移下来的大量汞残留。 由于慢性毒性试验的周期较长，为了缩短周期，可寻找性成熟时间短的无脊椎动物作为试验对象，还可探索采用短期毒性试验的方法预测慢性毒性的可能性。 慢性毒性试验是毒理学研究中试验周期最长、困难最大、耗资最高、难以进行重复的试验，对于新药研究成功与否具有重要的作用。慢性毒性试验是临床前安全性评价的主要内容，它还为临床安全用药的剂量设计以及毒副作用监测提供参考依据。 四、特殊毒理学试验（specific toxicological test） 　　特殊毒理学试验也称为专门毒性试验，主要包括繁殖试验、致畸试验、致突变试验和致癌试验等。 （1） 繁殖试验（reproduction test） 　　繁殖试验是检验受试药