肿瘤的分子病理基础.ppt

肿瘤分子病理学基础 Department of Pathology School of Basic Medical Sciences Huang Aimin ? 基因结构的分子病理改变 ? 癌基因与抑癌基因 ? 肿瘤分子病理学研究方法 基因结构分子病理改变的主要类型 ? 点突变 ? 在基因编码区缺失或插入几个碱基 ? 基因序列大片断缺失和插入 ? 染色体易位重排 ? 基因扩增 ? 转录调控异常引起mRNA合成异常 ? 转录后及翻译调控异常引起蛋白质异常 1 点突变 单个碱基被另一种碱基取代 1) 硷基替换致氨基酸改变 CTC→CCC 亮 →脯氨酸 2) 终止密码突变,合成比正常长的肽链 TAA→TAC 终止→酪氨酸 3) 突变形成终止密码,肽链变短 TGG→TGA 色氨酸→终止 4) 密码子改变,氨基酸无改变 TCC→TCG 丝氨酸→丝氨酸 2 在基因编码区缺失或插入几个碱基 缺失或插入3n个碱基,引起n个氨基酸 缺失或插入 TAC TCC ACA GCA→TAC GCA 酪 丝 苏 丙 → 酪 丙 插入处往后的氨基酸序列完全改变 (Frame shift, 移码突变) TAC GCA ACA→TAC AGC AAC A 酪 丙 苏 → 酪 丝 门冬 插入后产生终止密码，肽链变短 CCA AAC GCA→CCA TAA CGC A 脯 门冬 丙→ 脯 终止 　插入后终止密码改变，肽链变长 CTC TA A ACA→CTC TAC AAC A 亮 终止 → 亮 酪 门冬 3 基因序列大片断缺失和插入 使功能蛋白缺失或产生异常蛋白 视网膜母细胞瘤－Rb基因大片断缺失 甲型血友病－Exon 14插入2-4 Kb片断 5 基因扩增 基因序列拷贝数增多，重复序列增多 转录成mRNA增多 翻译成的蛋白质增多 6 转录调控异常引起mRNA合成异常 促进子、增强子或其它基因调控 因子异常，引起转录增多，进而 引起翻译成的蛋白质量增多 乳腺癌Her-2基因促进子异常，使Her-2 转录增多，蛋白质增多 7 转录后及翻译调控异常引起蛋白质异常 转录后及翻译调控异常 蛋白修饰改变 蛋白质量和质的异常 功能蛋白或酶的异常可致细胞转化 ? 基因结构的分子病理改变 ? 癌基因与抑癌基因 ? 肿瘤分子病理学研究方法 肿瘤发生的分子生物学基础 ? 原癌基因、癌基因、肿瘤抑制基因 ? 对细胞生长、分化起正向或反向调节 ? 发生异常改变，可致细胞转化和肿瘤发生 ? 肿瘤是细胞中多种基因突变的结果 oncogene tumor suppressor gene DNA repair gene apoptosis regulatory gene 癌 基 因 与 抑 癌 基 因 肿瘤的发生与癌基因的活化及抑癌 基因的失活密切相关 多步骤，涉及多种癌基因和抑癌基因 一种肿瘤可有多种基因的变化 同一种基因的改变可在不同肿瘤的 发生中起作用 原癌基因和癌基因的发现和定义 1989年 Varmus 和 Bishop获诺贝尔奖 ? proto-oncogene 存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，以非激活的形式存在 ? 原癌基因编码的蛋白质多为对正常细胞生长十分重要的GF GFR 原癌基因的产物和正常功能 ? 生长因子及生长因子受体 PDGF FGF EGFR c-sis基因产物是与PDGF相似的蛋白质 ? 信号转导蛋白（signal-transducing proteins) H-ras、K-ras和N-ras，均可产生p21蛋白 定位于细胞膜内侧的膜结合蛋白，接收细胞外 生长信号，在细胞增殖和分化中起重要作用 ? 细胞周期调节蛋白 CYCD1---细胞周期蛋白 CDK4-----细胞周期蛋白依赖性激酶 ? 核调节蛋白 (nu