药物化学课件_第十章_激素.ppt

非那利得（非那甾胺） 17β-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮 治疗前列腺增生药物 前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过5百万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长， 5α-还原酶的活性逐渐增加，这种酶可以使睾丸素转化为二氢睾丸素（DHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。 非那甾胺（MERCK公司的“保列治”）通过选择性抑制5α-还原酶成为新型的治疗前列腺增生药物。 * 5a-系为反-反-反式构型 * 目的：是为了使用方便，如为了能够口服、或能够长效、或其他的专一用途。 * 苯环对位OH取代可以增强药物与受体的亲和力。 * 睾丸素、睾酮 七、 肾上腺皮质激素 （Adrenocorticoids） 概况和发展 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，肾上腺皮质是维持生命所必须的分泌器官，外层束状带，分泌醛固酮，中间为囊状带，分泌皮质醇，里层为网状带，分泌雄激素。 早在1937年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松. 盐皮质激素 醛固酮 醛固酮（半缩醛式） 去氧皮质醇 为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 糖皮质激素 氢化可的松 可的松 化学结构改造 C-21酯衍生物（如：醋酸氢化可的松） 醋酸氢化泼尼松 A 环（1位双键引入） 6 α -甲基氢化泼尼松 6 α –氟氢化可的松 B 环（C-6的修饰） 9 α-氟氢化可的松 B 环（9位卤代，6，9位同时取代） C环 C11β-OH是必须的， D环（C16 羟基化） 氟轻松 醋酸肤轻松 （醋酸曲安奈德） 布地缩松 该品局部抗炎活性是氢可的1000倍，可用于支气管哮喘治疗 地塞米松 倍他米松 D环（C16 甲基的引入） 氢化可的松琥珀酸钠 地塞米松磷酸钠 其他 常用皮质激素的糖代谢和盐代谢效应 药物 剂量（mg） 糖代谢效应 盐代谢效应 氢化可的松 20 1.0 1.0 可的松 25 0.8 0.8 泼尼松 5 3.5 0.6 氢化泼尼松 5 4.0 0.6 6 α -甲基氢化泼尼松 4 5.0 0 去炎松 4 5.0 0 9α –氟氢化可的松 0.1 10 800 药物 剂量（mg） 糖代谢效应 盐代谢效应 地塞米松 0.75 30 0 倍他米松 0.6 35 0 肤轻松 100 0 醛固酮 0.2 800 11-去氧皮质酮 0 400 第六节 甾类药物的合成 甾类药物的获得： 动物脏器提取法----已成为历史 全合成法-----仅限于个别化合物 常用方法： -----仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过17步反应得到 ------以植物皂甙为原料的半合成法 甾类药物的合成 醋酸孕甾双烯醇酮和醋酸去氢表雄酮的合成 雄性激素的合成 雌激素合成 黄体酮的合成 氢化可的松的合成 醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮的合成 薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯 醋酸孕甾双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮 Beckmann重排、水解 返回 1、水解 2、沃氏氧化 睾丸素 甲基睾丸素 丙酸睾丸素 1、格氏反应 2、水解 沃氏氧化 （少量） 丙酸酐/吡啶 雄性激素的合成 返回 雌激素合成 雌二醇 炔雌醇 返回 炔诺酮的合成 返回 黄体酮的合成 返回 氢化可的松的合成 沃氏氧化 梨头霉菌 返回 环氧化、开环过程： 雄激素拮抗剂 1、抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体） 环丙孕酮 奥生多龙 2、雄激素生物合成抑制剂（通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源） 二甲去氢孕酮 非那利得（非那甾胺） 适应症 靶器官 氯米芬 不育症 卵巢 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺 雷洛昔芬 骨质疏松 骨骼 具三苯乙烯结构的抗雌激素 三、 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents）  发展 1931年，Butena