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轻表型家族性腺瘤性息肉病 中华胃肠外科杂志2006年1月第9卷第1期ChinJGastrointestSu堰Ju,!!! 轻表型家族性腺瘤性息肉病 楼征于恩达孟荣贵 家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis, FAP)是一种常染色体显性遗传病,其外显率近100%.经典 FAP患者结直肠内超过100枚腺瘤.与之相比,轻表型家族 性腺瘤性息肉病(attenuatedfamilialadenomatouspolyposis, AFAP)患者结直肠内腺瘤数目较少,且出现息肉的时间和癌 变年龄均较经典型FAP晚,息肉分布以右半结肠为主….该 病的自然病程和临床处理与经典型FAP有所不同, 一 ,概述 1985年Muto等首次使用扁平腺瘤(flatadenoma)来 描述一种黏膜轻度隆起性病变,病理类型为管状腺瘤,容易 发生重度不典型增生.Lynch等[31随后报道一个右半结肠多 发(2～70枚不等)扁平息肉的HNPCC家系,但该家系发生 结直肠癌患者年龄显着大于一般HNPCC患者.Lynch怀疑这 很可能是HNPCC的一种变异类型或是一种新综合征.通过2 个有癌倾向家族证明该病为常染色体显性遗传时,Lynch提 出了遗传性扁平息肉综合征.这类患者结直肠息肉数目介 于FAP和HNPCC之间】.随后进行了大量遗传学研究,发现 该病在APC基因上的4个不同的胚系突变位点,提出了 AFPA是经典型FAP的一个变异类型. 二,遗传学背景 APC基因位于5q21～5q22,由l5个外显子组成,包含2843 个编码子.到目前为止,至少发现AFAP患者APC基因34处 不同的突变,主要位于5端,9号外显子和3端3个部位…. APC基因3端和9号外显子突变结直肠息肉数量较少,而5 端突变导致结直肠息肉数量多且上消化道病变也较为严重. 1.APC基因5端突变:APC基因5端的突变在AFAP患 者中是最常见的.1992年Spirio等发现AFAP与APC基因 突变有关.1993年他们报道了l0例AFAP患者在3号外显子 发生突变导致截短蛋白的生成,208号编码子突变导致的结肠 病变轻[61.此外175号,233号,99号,151号和163号编码子及 3+4号和4号外显子及3号内含子的突变均与AFAP有关. 2.9号外显子突变:在部分AFAP家系中发现363.398 号编码子之间存在突变.Bunyan等1报道一个疑似AFAP家 系中4名患者366号编码子发生移码突变.Rozen等…报道 另一家系(22名成员,年龄13～82岁,连续3代)363号编码 子处发生11个碱基对的插入突变,但仅其中4人表现为 AFAP,其余成员均为健康携带者.另外,394号和332号编码 子及9号内含子的突变也与AFAP有关. 3.APC基因3端突变:Brensiger等1报道AFAP患者发 生APC基因3端突变,并发现即使突变在同一位点,家系内 作者单位:200433上海,第二军医大学长海医院普通外科 81 ? 讲座? 或家系问各个个体问的肠内和肠外表现差异可以很大.目前 已发现编码子1062号,1979号,2644号,1581号,1597号,,1860.1862号(移码突变),1924和1942号的 突变均与AFAP有关.1860.1862号编码子的移码突变后目 前尚无法检测出相应的截短蛋白,这可能是由于P.rr本身检 测敏感度的问题或该等位基因实际上就是一个无效等位基 因.15号外显子缺失也与AFAP有关.近年来还有报道认 为,全APC基因缺失与AFAP有关…】. 近年来研究发现,除APC外,其他一些基因可能与散发 AFAP有关.Sieber等1报道约5%AFAP患者发病是由于 MYH基因突变引起(常染色体隐性遗传),对于病变较严重的 AFAP患者(息肉数目为15～100)中约30%是由于MYH基 因突变引起.Sampson等报道在一组没有垂直遗传且不存 在APC基因突变的患者中,MYH基因突变携带者约占 25%.Tiziana等1报道一组AFAP患者其携带者高达60%, 他们提出,对于结直肠息肉大于30枚,且没有遗传家族史的 AFAP患者,应进行MYH基因突变检测. 三,临床表现 1.结直肠内表现:绝大部分AFAP患者结直肠内息肉在 I(30枚以内,主要位于脾曲以近,常为扁平息肉,较少累及直 肠.AFAP患者出现结直肠腺瘤的时间往往较经典型FAP患 者晚,常在20～25岁出现症状,且出现临床表现的时间和诊 断的时间可能存在很大差异,这是该病的一个显着特点. Scott等1报道,AFAP诊断时年龄较经典型FAP患者晚l5 年,并发现腺瘤出现时间较晚(平均34岁).但其发病确切年 龄目前尚不十分清楚.由于AFAP患者直肠常常不