双膦酸盐在肿瘤骨转移治疗中的地位[精品].ppt

小 结 ※ 骨转移诊断：ECT只能用于筛查， X线/CT/MRI检 查有确诊意义 ※ 骨转移治疗：根据每种肿瘤SRE的构成比的不同， 制定个体化的治疗计划 ※ 三代双膦酸盐都有治疗骨转移的作用，都可以用于 治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗骨转移相关事件 ，研究结果显示第三代双膦酸盐，有疗效更好、毒 性更低和使用更方便的优点 ※双膦酸盐使用时间：目前推荐至少6月，随着双膦酸盐用药时间的延长，能够有效减少SRE事件的发生，以及延缓SRE的发生时间 ※双膦酸盐使用时机： 应着重强调骨转移确诊后立即使用双膦酸盐，不要陷入出现SRE或者骨痛等症状才进行双膦酸盐治疗的误区※ 骨标记物的应用价值探讨：逐渐成熟，有待新的证据 小 结 谢 谢！ * Bisphosphonates Overview * 双膦酸盐的发展历时一百年，应用于临床治疗已经40多年了，已经上市的双膦酸盐种类繁多。 首先让我们回顾一下双膦酸盐的发展过程。 不含氮的双膦酸盐:如羟乙双膦酸盐、氯曲膦酸盐和替鲁膦酸盐，大约在30年前被引入临床。这些药物具有不含氮原子的简单侧链。 含氮双膦酸盐:包括帕米膦酸盐、阿仑膦酸钠和伊班膦酸盐，具有一个含有单一氮原子的脂肪族侧链。这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。 随后又出现具有杂环结构的含氮双膦酸盐，如利塞膦酸盐、唑来膦酸盐，在作用强度和疗效方面有了进一步提高。 择泰?（唑来膦酸）是更新一代的双膦酸盐，具有一个咪唑杂环，其环状侧链含有两个氮原子，是目前作用最强的静脉输注的双膦酸盐。 Bisphosphonates Overview * 含氮的双膦酸盐由于作用机制与不含氮的完全不同，可以更有效的抑制破坏细胞活性，增加破骨细胞凋亡。 短侧链的不含氮二磷酸盐可以和单磷酸腺苷结合，形成了ATP类似物(AppCp），由于形成的ATP类似物不能被水解, 它们在 破骨细胞内大量累积, 影响多种酶的活性, 抑制破骨细胞的骨吸收功能和导致细胞凋亡。但大量ATP类似物的累积需要大剂量氯屈膦酸才能实现。---ATP类似物不能提供能量，导致破骨细胞调亡（PCP基团和单磷酸腺苷结合，抑制了三磷酸腺苷的合成）| 含氮的双膦酸盐含氮二磷酸盐抑制骨吸收的分子机制是直接抑制甲羟戊酸途径（抑制FPP合成酶）, 使得破骨细胞膜结构和功能的不完整，最终导致细胞活性降低和凋亡增加。发挥这一作用只需小剂量的双膦酸盐。（该途径的抑制，影响了类固醇、胆固醇和萜类物质的生成，萜类物质是形成活性GTP 酶的关键物质，而活性GTP酶是维持破骨细胞结构和功能的重要酶） * * Zoledronic acid was tested against a number of bisphosphonates in 2 models of osteoclast-mediated bone resorption The first was an in vitro model of calcium released from mouse calvaria in response to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Shown is the concentration of each bisphosphonate required to achieve 50% inhibition of vitamin D3-induced calcium release.1 In this assay, zoledronic acid was more potent than any other bisphosphonate tested. Zoledronic acid was ~100-fold more potent than pamidronate, 200-fold more potent than clodronate, and 2,000-fold more potent than etidronate The second model was an in vivo assay of vitamin D3-stimulated HCM in thyroparathyroidectomized (TPTX) rats. In this model, approximately 1 week after surgery, rats were administered vitamin-D3 (125 pmol/kg) and various doses of bisphosphonate via