科学家发现一种新型MCL-1抑制剂—“S63845”：可增强乳腺癌常规治疗药物的肿瘤杀伤力.docVIP

科学家发现一种新型MCL-1抑制剂—“S63845”：可增强乳腺癌常规治疗药物的肿瘤杀伤力 科学家发现一种新型 MCL-1 抑制剂— “S63845” ：可增强乳腺癌常规治疗药物的 肿瘤杀伤力 原创 2017-08-15 在乳腺癌中，MCL-1 高表达，预示着患者的不良预后。来自澳大利亚沃尔特和伊 莱扎霍尔研究所的研究团队在乳腺癌细胞系和高表达 MCL-1 的 PDX 模型中探究了 MCL-1 抑制剂 S63845 的抗肿瘤作用。发现 S63845 与多西紫杉醇在三阴性乳腺癌 中具有协同作用，与曲妥珠单抗或拉帕替尼在 HER2 过表达乳腺癌中具有协同作 用。运用 CRISPR-Cas9 技术，作者证实了 BAK 的缺失和促生存蛋白的上调是乳腺 癌细胞对 S63845 产生抗药性的潜在机制。 总之， 这些发现为 MCL-1 抑制剂 S63845 在乳腺癌中的临床评估中提供了坚实的依据。 背景 乳腺癌是一种异质性疾病，基于基因表达谱分可分为至少六个亚组：管腔 A 型 （luminal A），管腔 B 型 [luminal B，雌激素受体阳性（ER +）]，人表皮生长 因子受体 2 （ HER2 ）过表达型，基底样型 [ 主要是三阴性乳腺癌（ TNBC ） ] ， claudin-low 型和正常乳腺样型。 癌细胞通过多种方法逃避凋亡， 包括增加促生存蛋白 （如 BCL-2， BCL-XL 或 MCL-1） 的表达。用“BH3 模拟物”来靶向这些促生存蛋白，模拟促凋亡蛋白的功能，已 经成为癌症治疗中最有前景的方案。 BH3 模拟物 ABT-737 及 ABT-263 （Navitoclax） 具有广谱活性，可抑制 BCL-2，BCL-XL 和 BCL-W 而不抑制 MCL- 1 或 A1。然而， 在血小板中靶向抑制 BCL-XL 会诱发血小板减少症而阻碍了临床应用。有效的 BCL-2 特异性抑制剂 ABT-199（venetoclax）是维持血小板的，并且证实了其作为 单一药物在治疗慢性淋巴细胞性白血病中具有临床疗效。尽管 Navitoclax 和 venetoclax 在一些血液恶性肿瘤中具有单一药物活性，但在其它癌症类型中可能 需要联合治疗。 在乳腺癌中，肿瘤亚型之间促生存蛋白的表达具有差异，表明该蛋白质类别的不 同成员可以靶向不同的肿瘤亚型。MCL-1 也可能是一种治疗靶点，因为在包括乳 腺癌在内的各种癌症中观察到 MCL-1 扩增。MCL-1 可促进乳腺癌转移，其高表达 与预后不良相关。 MCL-1 小分子抑制剂的发展日渐迅速， 因为 MCL-1 具有比 BCL-XL 或 BCL-2 更刚性 的 BH3 结合疏水性凹槽。已经报道了一些 MCL-1 抑制剂，尽管它们在体内的效力 不太清楚，但是它们的活性已经在体外进行了广泛研究。最近，一种新型小分子 MCL-1 抑制剂——S63845 被开发，其能够特异性并以高亲和力结合 MCL-1 的 BH3 结合凹槽。 虽然 S63845 在某些造血肿瘤细胞中具有单一药剂活性， 但其在实体瘤 中的活性尚不清楚。 在这里，作者将 MCL-1 作为 TNBC 和 HER2 过表达乳腺癌临床前模型的潜在靶标， 并证明了 S63845 可增强这些乳腺癌亚型常规治疗药物的作用。 TNBC 和 HER2 过表达乳腺癌亚型对 S63845 高度敏感 为了探究不同亚型乳腺癌组织中 MCL-1 和其它 BCL-2 家族成员的表达，作者首先 在患者来源的异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型队列中量化 RNA 和蛋白质。结果发现 TNBC（包括 BRCA1 突变的肿瘤）和 HER2 过表达肿瘤中 MCL-1 高表达。 在 TNBC PDX 中观察到最高量的 MCL-1 蛋白。 HER2 过表达的细胞系 SK-BR-3 对 S63845 最敏感，其次是 TNBC 细胞系 BT-20 和 MDAMB-468。 相比之下，ER+ MCF-7 和 BT-474 细胞系以及 claudin-low TNBC MDA-MB-231 细胞 系更具抗性。这些细胞系中 BCL-XL 和 BCL-2 表达的差异可能是对 S63845 反应不 同的原因。例如，SK-BR-3 细胞具有低表达的 BCL-2 和高表达的 BAK，这可能与其 它细胞系相比增加了对 S63845 的敏感性。 BAK 的缺失和其它促生存蛋白质的表达增加导致细胞对 S63845 产生耐药 先天性和获得性的治疗耐药性仍然是乳腺癌患者的主要挑战。 在对 S63845 高度敏 发现 BAK 是抗性的关键调节因子， 感的 SK-BR-3 细胞系中运用 CRISPR-Cas9 技术， S63845 可能是通过破坏 M