10药物对内分泌系统的毒性作用讲解材料.ppt

第十章 药物对内分泌系统的毒性作用;一、内分泌系统的生理功能;内分泌腺 由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血 包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺和松果体等 ;内分泌细胞 广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织 激素（hormone） 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用 ;作用方式 1）远距分泌（telecrine）； 2）旁分泌（paracrine）； 3）自分泌（autocrine）;生理功能 调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态 神经-内分泌-免疫调节系统;下丘脑-腺垂体轴（如图） 下丘脑-神经垂体 血管升压素（即抗利尿剂） 催产素 ;下丘脑;二、药物对内分泌腺的毒性作用;（一）甲状腺 损伤机制： 1.直接作用 抑制甲状腺激素的合成和释放 2.间接作用 通过下丘脑-垂体-甲状腺轴间接影响甲状腺激素;甲亢治疗药物的毒性作用 1.硫脲类和咪唑类 代表药物： 丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶 甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平 ;药理作用机制： 抑制甲状腺激素的合成;毒副作用： 1）白细胞减少和粒细胞缺乏症 白细胞减少是指白细胞计数3.5×109/L，或中性粒细胞绝对数1.5×109/L； 常见于用药后2-3月； 对策：初治阶段随访白细胞；一旦发生，严密观察下，减少药物剂量，加用升白细胞药物如碳酸锂、维生素B4等。 ;2）药疹 多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。 3）其它 用药剂量过大时，可加重突眼和甲状腺肿大，应调整药物剂量。PTU偶可引起严重肝损害，需立即停药。;图10-2 致甲状腺肿大的化学物质影响甲状腺激素合成及分泌的作用机制;2.其它辅助药物 碳酸锂： 主要用于治疗躁狂病，对甲亢病人有抑制甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状;（二）肾上腺 损伤机制两方面： 1.直接作用 如二苯氯甲烷衍生物 2.通过下丘脑-垂体-肾上腺轴间接作用;盐皮质激素 用于慢性肾上腺皮质功能减退症 毒副作用：剂量不足??，乏力、低血压、和高钾血症；剂量过大时，水肿、高血压、低钾血症，甚至心力衰竭 ;氯苯二氯乙烷 用于治疗皮质醇增多症 毒副作用：食欲不振、恶心呕吐、腹泻；大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、男性乳房发育、皮炎、血脂异常、尿酸血症和转氨酶升高;（三）性腺 DDT 作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死 镉 主要作用于生精上皮细胞和间质细胞破坏;烷化剂 作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎 棉酚 可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖 甾体类避孕药 通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵 ;雄激素 可替代恢复睾丸的正常生理功能 用药不合理时，可以抑制精子的生成，导致睾丸萎缩 毒副作用：肝脏损害、前列腺肥大、高血压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常勃起、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常;（四）胰腺 内分泌毒性： 胰岛β细胞功能检测 临床征兆： 高血糖;磺脲类降糖药： 口服降糖药 药理机制 （1）胰腺作用：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素；增强胰岛β细胞对葡萄糖的反应性 （2）胰腺外作用：肝糖原合成增加；外周组织对胰岛素的敏感性增加;毒副作用 （1）低血糖反应：最常见且重要的毒性作用；常发生在老年病人或肝肾功能不全者 （2）皮肤过敏反应 （3）消化系统反应 （4）心血管系统反应;三、药物对内分泌腺毒性的检测方法;二、垂体-肾上腺皮质系统 检测方法： 1.肾上腺重量测定 主要用于长期毒性实验，作为确定毒性阈浓度的辅助性指标 2.肾上腺内抗坏血酸含量测定 急性中毒时，评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标;3.肾上腺内胆固醇含量测定 仅适用于急性中毒，是简单、可靠的评价肾上腺功能活动的指标 4.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 较适用于长期毒性试验 5.其它：如尿17-羟类固醇和17-酮类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定 ;三、垂体-性腺系统 监测指标： 1.促性腺激素 2.性激素 （1）雄激素 （2）雌激素;一、内分泌系统的生理功能 基本概念（激素等）；作用方式（3种）；下丘脑-垂体轴 二、药物对内分泌腺的毒性作用 甲状腺（丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制）：肾上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）；性腺；胰腺 三、药物对内分泌腺毒性的检测方法