制剂处方变更及改换产地的一般要求 课件.ppt

制剂处方变更及改换产地的一般要求;目录;前言;前言;变更技术分类的设定;较大变更;制剂处方变更;◆具体变更情况 1 普通固体制剂 √崩解剂：淀粉±6％（w/w），其他为±2％（w/w） √包衣液：组成不变，±2％（w/w） √润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙±0.5％（w/w），其他 ±2％（w/w） √助流剂：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w） √片剂填充剂：±10％（w/w）；对于治疗指数窄的药 物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5％（w/w） √制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有; 改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10％（w/w） √ 删除或降低着色剂用量 2 口服缓冲/控释剂、肠溶制剂 √ 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计 算， ±10％（w/w） √ 释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计 算，±10％（w/w）。对于治疗指数窄的药物， ±5％（w/w）。 √ 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中 的一种或多种组分。;Ⅱ类变更：变更辅料用量③;Ⅱ类变更：变更辅料用量④;Ⅱ类变更：变更辅料用量⑤; 药物以混悬状态在半固体制剂、液体制剂 √ 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 √ 晶型保持一致 √ 变更前后药品释放行为（半固体制剂） 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 4 对至少1－2批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。 ;咪唑立宾片;【研究工作】;Ⅱ类变更：变更辅料来源、型号或级别;◆研究验证工作 同变更辅料用量 ▲注意！ 此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是一致的！;Ⅱ类变更：变更辅料种类;Ⅲ类变更;Ⅲ类变更; 3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。 如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。 4 对至少1－3批生产规模产品或在GMP车生产的样品进 行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性 情况进行比较。 5 考虑进???人体生物等效性研究或/及临床验证。如申 请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析， 提供翔实的依据。 如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。; 某药分散片 【申请事项】生产无法放大申请处方变更 问题：工艺不易控制 颗粒流动相差 压片粘冲 崩解时间在3min以上;变更及分析; × 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。 × 对药物溶出行为的影响？ 处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致。 × 有关物质变化情况 无明显变化。 × 稳定性情况？ 改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳 定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品 一 致（二年）。 × 生物等效性情况？ 人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等 效。; DT滴眼液 【申请事项】 ①变更处方 卡泊姆934P → 卡泊姆974P 增加防腐剂 → 硼酸和NLS ②修订质量标准 结合态DT量降低30％，游离态药物增加 【重点关注】 本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT增加 产品的药代动力学行为改变？ 眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全性资料） 临床疗效改变？ 药学方面改变？ ; 【研究工作】 ①说明了处方变更原因及对产品的影响（NLS、硼 酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加） ②变更前后产品质量比较（pH、游离/结合DT、粘 度） ③三批产品检验报告书及复核报告 ④三批中试产品40℃/RH75％加速实验6个月及25℃24个 月稳定性资料，有效期二年。 ⑤NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺 激实验及长期毒性实验） ;【研究工作（续）】 ⑥DT滴眼液眼部刺激性实验 ⑦国外临床研究 提示变更前后两种产品临床疗效相当 综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。; MZQ缓释片 【申请事项】变更处方及制备工艺 微晶纤维素用量由202mg改为207mgⅡ类变更缓释颗 粒包衣材料乙