医学--第十四章抗癌药物.ppt

第十四章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents;第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物 Agents DirectDirectlyActing on DNA;烷化剂： 属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agengts）,在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 毒副作用： 这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制，有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 分类： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。;???? 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：;氮芥类作用机理： 作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死亡。 ①脂肪氮芥： 氮原子碱性较强，在游离状态和生理pH（7.4）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。; 脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。;氮 芥 类 典 型 药 物; 芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应；烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。 芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：;芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：;??? ③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。; 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为载体。;④氮芥基团磷酰化：;环磷酰胺;代表药物：环磷酰胺  Cyclophosphamide(掌握);药学性质： 本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。; 本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻 癌也有效。毒性较小。;1.2 乙撑亚胺类;代表药物：;②苯醌类乙撑亚胺类;1.3 磺酸酯类 非氮芥类，双功能烷基化剂。;作用机理： 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞生长。－－硫酸二甲酯剧毒。;1.4 亚 硝 基 脲 类（Nitrosoureas）;作用机理：  N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构。;亚硝基脲类典型药物; 环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：;二溴甘露醇：治疗白血病。;1.6 三氮烯咪唑类;1.7 肼类烷基化剂;2 金属铂配合物;作用机理：;金属铂配合物类药物的基本构效关系;结构改造;3 博来霉素－抗生素类;4 作用于DNA拓扑异构酶的药物 属于直接作用于DNA的药物。; 植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。; 改造药物水溶性，降低毒性。;嵌入性抗肿瘤药物： 药物插入细胞DNA相邻的碱基之间，以嵌入形式与DNA双螺形成可逆结合，使DNA与Topo II形成复合物僵化，使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。;第二节干扰DNA合成的药物 Agents Interfering with DNA Synthesis;1 写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、噻替哌 、卡莫司汀、丙卡巴肼、顺铂、5－FU、甲氨蝶呤。 2 抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？ 3 烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？ 4 写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？它的毒性为什么较其它同类药物小? 环磷酰胺在体内代谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。 5 写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一类？写出此类药物的基本结构。 6