医学--药物化学药物设计的基本原理和方法.ppt

（二）电荷转移复合物 电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键。这种键的键能较低，复合物相对比较稳定。电荷转移复合物的形成往往可增加药物的稳定性以及溶解度，并有利于药物与受体的结合。一些含多个杂原子的药物分子的电子云密度分布不均匀，有些原子周围的电子云密度较高，有些较低，所以这些分子既是电子给予体，又是电子接受体。 电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性和增加药物的溶解度。 三、前药原理(1959 Harper) 前药原理提出根据：百浪多息 1．药物结构修饰 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 2．前药 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 3．前药原理 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 4；前药特征的三个方面： A：无活性或活性低于原药 B：原药与载体一般以共价键连接，但在体内可断裂形成原药，此过程是简单的酸，碱水解过程或酶促转化过程 C：一般希望前药形成原药的速率是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的原药。 4．前药原理的意义 ①改善药物在体内的吸收 举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。 氨苄青霉素 匹氨西林 ②延长药物的作用时间 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周； ③提高药物的组织选择性 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。 环磷酰胺 ④提高药物的稳定性 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。 O=C C—OH C—OH HC HO—C—H CH2OH O O=C C=O C=O HC HO—C—H CH2OH O -2H +2H [还原型] [氧化型] ⑤改善药物的溶解度 举例：如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。 ⑥消除药物的苦味举例：如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。 氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。 氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。 四 软药 本身有活性也就是有治疗作用的新NCE，当在体内起作用后，经预料和可控的代谢途径，转变成无活性和无毒性的化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药物容易代谢失活。 通常是为了降低药物的毒副作用，在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位，在设计时要考虑药物的代谢因素，使药物在体内产生活性后，迅速按预知的代谢方式（如酶水解）及可控的速率（如通过改变分子结构上的基团），转变为无毒无活性的代谢产物。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗指数。 可以以无活性的代谢物为先导物，或用硬药的软性类似物，或用控释内源物质来设计软药。软药设计需要研究药物在体内的代谢过程，以发现药物代谢产生的既无毒又无活性的中间产物，将该产物用生物电子等排体替代。 与其相应的为硬药，这类药物不易被机体代谢失活。 五 硬药 硬药与软药相反，是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾被排泄的药物，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。 20世纪70年代，Ariens提出硬药机理，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢的 药物，避免生成有毒的代谢物，使其基本以原药的形式排出。 硬药可以解决药物代谢产生毒性产物的问题，因此使用安全。 但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。只有亲水或疏水性极强的化合物，或由于功能基的位阻较大，不易代谢的化合物，才符合硬药的定义。 六 孪药(Twin