医学--药物化学第八章.ppt

第二节 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics 一、概述 由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等） 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素 1953年 二、发现 1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素 1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素 四环素 三、化学性质 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 三、化学性质 3. 酸性条件(pH 2-6)下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物 二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强 三、化学性质 4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 三、化学性质 从结构看稳定性 头孢菌素类：四元环并六元环 青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定： 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小； 头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。 头孢菌素C 青霉素G 2.头孢菌素的化学性质 1)亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。 2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。 提高稳定性的方法 C-7位侧链 C-3位取代基 7-ACA 的制备 化学裂解法 –比较复杂，收率低 酶水解法 –难度比较大 3. 半合成头孢菌素的合成方法 由7-ACA进行半合成的?-内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从头孢菌素类的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：（Ⅰ）7-酰氨基部分；（Ⅱ）7-?氢原子；（Ⅲ）环中的硫原子；（Ⅳ）3-位取代基。 Ⅰ是抗菌谱的决定性基团；Ⅱ能影响对β-内酰胺酶的稳定性；Ⅲ对抗菌效力有影响；Ⅳ能影响抗生素效力和药物动力学的性质。 头孢氨苄 先锋霉素Ⅳ，头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物 发现 -苯甘氨酸侧链 盘尼西林结构改造的经验 将氨苄西林、阿莫西林的侧链与7-ACA相接 口服的半合成头孢甘氨 发现 -头孢甘氨 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 –易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 发现 - 头孢氨苄 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 –头孢氨苄无C-3的乙酰氧基 作用 对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 –呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 头孢菌素类在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。 第一代头孢菌素类是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。 第二代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。 第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 化学名:（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 Sodium(6R，7R)-3-[(acetyloxy)met