医学--药物毒理学与安全性评价1总论.ppt

药物毒理学与安全性评价;第一节　概论;;药物毒理学及其有关定义;有关定义;药物毒理学研究的领域和任务;药物毒理学的任务： 包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。;药物是一把双刃剑;毒物的分类;靶器官（肝,肾,造血系统） 用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） 来源（动物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突变） 作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）;药物中毒的特征;量反应;质反应;半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。;治疗指数：TI= LD50/ ED50 ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。;? 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。 ? 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。;药物毒性作用类别;毒性作用: 是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。 在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。 变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。;药源性疾病: drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。 如：庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。 ;药物毒性作用类别;药物不良反应 （ADR） ： 　　（adverse drug reactions,简称ADR）；凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应 。 ; 一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。;毒性反应： 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长??体内药物蓄积过多时才出现的反应。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。 毒性作用：包括毒性反应和其他几种反应。; ? 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 ? 例：利福平 ? 一般是可以预知的，是应该避免的。;? 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 ? 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌;? 治疗指数小的几类药物： 洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（β受体阻断剂）;（二）变态反应(allergic reaction);? 反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。 ? 过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。;? 皮肤过敏试验：有作用，但有局限。 询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。 ? 新药临床研究可以发现一些有变态反应的药物，但由于种属差别，有局限性。 ? 常选豚鼠作实验动物。;（三）特异质反应 （idiosyncrasy）;（四）致癌性（carcinogenesis）;? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、;（五）生殖毒性和发育毒性 (reproductive and developmental toxicity）;（六）致突变与遗传毒性 (mutagenesis and genetic toxicity );突变的后果;速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。 局部毒性作用： 全身毒性作用：;·药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用 ·新药物临床前药理毒理研究的主要内容:;七、药物毒性评价程序;药害事件 1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停；