医学--金属钌配合物的抗肿瘤作用.ppt

;;;;KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪80 年代中后期着手合成的 ,这类配合物的基本通式为[HL ] [ trans-Ru ( Ⅲ) L2Cl4 ] , 其中L 为含氮杂环配体 ,它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019 于2006 年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐药性,也没有很严重的副作用.在KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构上也作了相关的改造,主要是改变与Ru ( Ⅲ) 配位的五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为1H21 ,2 ,42三氮唑 、噻唑、22氨基噻唑等。由此得出一个重要的结论,即通过降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性,可以大大增强配合物的稳定性 。;;NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成 ,他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。NAMI-A 是第一个进入临床的钌配合物。 NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G2-M 的阶段。 NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱磷酸作用、以及抑制c2myc 基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF) 导致的新生血管生成。;;;这个类型的配合物具有[ (η62arene) Ru (X) ( Y) (Z) ]的结构通式 这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径: 双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标的作用、而离去基团X(通常为Cl - ) 能够决定药物被激活的时间 。 钌( Ⅱ) -芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好的抑制效果。 部分配合物活性相当于顺铂( IC50= 016μM) ,甚至对顺铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。;;;在药物研制中使用钌多吡啶配合物有很多优点: ( 1) 通过可靠的方法合成具有预定结构的稳定配合物; ( 2) 调整配体亲合性, 电子传递及取代速率和还原势的 能力 ； ( 3) 增加对钌配合物生物学功能的认识。这些不仅使得钌配合物具有氧还激发和光动力学的特性以应用于治疗当中, 还会促进具有钌放射性核素的放疗药物的发展。;;体外和体内实验结果表明, NAMI-A 和一些钌配合物几乎不具有毒性, 表明钌配合物与铂类配合物具有完全不同的作用机制, 或者是配合物的抗肿瘤活性与配合物对DNA 的亲和力无关。;根据还原激活假设, 钌( ò) 配合物可以作为药物的前体, 在体内被还原激活后, 更迅速地与生物分子配合。 GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru( ó) 配合物, 而Ru( ò) 到Ru( ó) 的氧化可以通过分子氧、细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生, 但是这个过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。一些实验结果已经清楚地阐明, 低氧可引起DNA 结合增加, 并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物Na{trans-[ Cl4 ( DMSO) ( Im) Ru] }也是通过还原而被激发的。;芳烃配体可稳定Ru( ò) , 并提供一个疏水面以增加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑异构酶ò的活性。拓扑异构酶ò可以改变DNA 的拓扑性质, 在细胞分裂的复制、转录、重组和染色体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要, 因此选择性地以拓扑异构酶ò为靶标, 可以阻碍细胞分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。;Fe 结合位点的组氨酸对Ru( ó) 有高亲合性,Tf-Fe( óPò) 不同, Tf-Ru ( óPò) 的还原可在生理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组氨酸位点释放, 尤其是在肿瘤组织或者Tf内体的低pH 条件下, 这样就可以使钌配合物被高度吸收并发挥其作用。;配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖的限制, 所以在嘌呤核苷上经常能观察到的是N7 位的配合, 当此限制被消除后, 几乎所有的连接异构体都可以得到。;与核苷进行N7配位后, Ru( ó) 可引起碱基催化的自氧化, 进而形成82氧代2核苷。反应可能在Ru 和氧发生单电子传递, 形成自氧化后, 碱基催化促使糖苷键断裂; 然而, 此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。Ru( ?) 作为一个更强的泛酸催化剂, 可以更好地催化Gua 的自氧化, 这可以通过Ru( ó) 歧化成Ru( ò) 和Ru( ?) 达到。;Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一