硫氰酸红霉素结晶过程优化的研究.ppt

硫氰酸红霉素结晶过程优化 的研究 Optimization of erythromycin thiocyanate during crystallization process 主要内容 硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题 地红霉素 氟红霉素 红霉素肟 阿奇霉素 罗红霉素 赛红霉素 泰利霉素 硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题 硫氰酸红霉素的种类 R R1 分子式 分子量 硫氰酸红霉素A OH CH3 C37H67NO13·HSCN 793.94 硫氰酸红霉素B H CH3 C37H67NO12·HSCN 777.94 硫氰酸红霉素C OH H C36H65NO13·HSCN 779.94 硫氰酸红霉素A为有效成分,含量越高越好 《中华人民共和国兽药典2005版》 注：效价是以红霉素的含量来计算；纯度是以EM · HSCN的含量计算 硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题 厂家产品 20.23 厂家产品20121009 国内对比品 D50( μm) 20.23 100.68 107.44 173.9520121009 100.68 107.44 国内对比品 173.95 硫氰酸红霉素应用领域 理化性质 现存问题 如何更好的提高收率？ 2.1 文献报道 2.2 球晶技术 2.3 文献思考 2.1文献报道 作者分别以红霉素、红霉素乳酸盐及红霉素的醋酸丁酯提取液为起始原料来合成硫氰酸红霉素，在红霉素的醋酸丁酯提取液中取得了较好的成果，因而用正交实验对其合成进行了工艺条件探究。 2.1文献报道 合成路线 结果 分析 收率（%） 折干效价 其它 红霉素 以水为溶剂 72-76 850 结晶很细，料粘，成品洗涤、过滤、干燥困难 红霉素提炼收率为80%左右,且此路线成本较高 以丙酮为溶剂 68-72 850 结晶较细，但较上述方法为好，过滤较快 红霉素乳酸盐 75 800 结晶正常，过滤快 反应体积过大，需要冷冻，收率又不高，此法不可取 红霉素乙酸丁酯提取液 77-82 750-800 结晶正常，过滤快 此法操作方便，收率较好，成本最低 硫氰酸红霉素合成路线对照 研究了用红霉素乳酸盐制备红霉素溶析结晶过程中异丙醇、正丙醇、丙酮、乙醇等原溶剂对红霉素结晶晶习及纯度的影响。 发现不同溶剂结晶出来的晶体结构互不相同 丙酮和乙醇的混合溶剂（体积比3：1）作为原溶剂可以较好的改善红霉素晶习并提高其纯度。纯度能够提高的原因，作者从红霉素A/B/C及四种溶剂的极性角度进行了合理的解释 按分子极性从小到大的顺序排列应为: 红霉素B红霉素A红霉素C. 上述几种溶剂的介电常数从小到大的顺序为: 异丙醇(18.3)丙酮(20.7) 正丙醇(22.2)乙醇(25.7) 即溶剂的极性从小到大的顺序也为:异丙醇丙酮正丙醇乙醇,根据相似相溶的原则,异丙醇中红霉素B的溶解度较大,乙醇中红霉素C的溶解度较大,因而分别用它们来作为原溶剂进行结晶,红霉素B或红霉素C不易结晶出来,得到的产品中红霉素B或红霉素C的含量较低。 现有红霉素的盐类物质主要为硫氰酸红霉素和乳酸盐红霉素，专利中报道了一系列红霉素盐类的水合物C37H67NO13·A·nH2O 其中硫氰酸红霉素有1.5、2、2.5、3水合物，并用高效液相色谱、DSC、Karl Fischer 、TG 元素分析等一系列手段加以证明 物质 HPLC 熔点℃ Karl Fischer TG EM·HSCN·3H2O 86.61% 161.9-165.1 6.42% 140℃之前失水6.39% EM·HSCN·2H2O 88.46% 165.8-169.8 4.62% 140℃之前失水4.51% EM·HSCN·1.5H2O 89.66% 162.4-165.7 3.47% 125℃之前失水3.45% 2.1 工艺报道 2.2 球晶技术 2.3 文献思考 ? 1982年日本岐阜药科大学的Kawashima通过一步过程完成了水杨酸的结晶析出和聚结成粒，大大简化了传统质粒工艺，开创了在液相中一步完成析出结晶和聚集成球形颗粒的新型造粒技术，首次提出了球形结晶技术。 2.2球晶技术 2.2球晶技术 球形结晶技术（spherical crystallization technique）：保证产品质量的前提下，通过结晶母液中粒子之间各种作用力如静电作用、范德华力、聚结体键合力，得到粒度可控的球形聚结产品，从而对下游过滤、洗涤和干燥等下游操作带来工艺优化。 ? 图片来源：《头孢噻肟